ADCリンカー・ビルディングブロック（vc/SMCC/PEG）

ADCリンカーは、抗体とペイロード（細胞毒性薬物）の間にある化学的結合部位であり、血中での安定性と腫瘍微小環境での薬物放出の両立を担う。ビルディングブロック（基本的な化学ユニット）としては、vc（バリン-シトルリン、プロテアーゼ感受性）、SMCC（吸合二酸化物由来のチオエーテル結合、非切断性）、PEG（ポリエチレングリコール、溶解性向上）などが代表的であり、これらの組み合わせと官能基の設計によってペイロード-リンカー中間体が形作られる。

リンカーは大きく、切断性（プロテアーゼ感受性のvc、酸感受性のヒドラゾン、還元感受性のジスルフィド）と非切断性（チオエーテル結合のSMCC系等）に分類される。切断性リンカーはリソソームなど腫瘍内酸性環境やプロテアーゼで薬物を放出させ、バイスタンダー効果を狙える一方、非切断性は抗体の分解後にアミノ酸付き活性代謝物として放出され、血中安定性とオフターゲット毒性低減に優れる。PEGスペーサーを含むことで、リンカーの親水性・柔軟性を向上させ、血清タンパク結合や凝集を減らすことができる。

プロセス開発の観点では、ペイロードとリンカーユニットは受託合成（CDMO）から中間体として納入されることが多く、リジン結合、ジスルフィド還元型、酵素的部位特異的化学などの官能基化学に基づいて抗体へ結合させる。リンカー設計時には、合成スケール・経済性、既知の分析法との相性、規制対応（DMF登録、安定性情報）が選定軸になり、多くの上流開発では既知のビルディングブロック（vc、SMCC、PEG系）の組み合わせからスタートしてプロトタイプを進める。