QT延長の非臨床評価とは？hERGだけで足りない理由とCiPA

そこで非臨床の評価は、QTを延ばすかどうかから、TdPをどれだけ起こしやすいかへ重心を移してきました。土台はICH S7B医薬品のQT延長・心室再分極遅延を非臨床で評価する指針。hERG試験をin vitroの中核と位置づける。詳しく →（QT延長の非臨床評価の指針）で、細胞でhERG心筋の再分極を担うカリウムチャネルの一種。薬が塞ぐとQT延長や不整脈につながるため早期に評価する。詳しく →（心臓のカリウムの通り道）を調べる試験と、動物の心電図の2本立てです。そこにCiPAhERG単独に頼らず、複数のイオンチャネルへの作用を統合してTdPリスクを予測する枠組み。詳しく →という統合評価の考え方が加わり、2022年のICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → E14/S7B Q&Aで、臨床試験の組み立てまで変わりました。

候補化合物を選ぶ研究者にも、安全性試験を発注する担当者にも、報告書の「影響なし」がどこまで言えるのかを知っておく価値があります。

QT延長は入口の目印 ― 延び幅と危険度のずれ

心臓の細胞は、拍動のたびに電気で興奮し（脱分極）、そのあと元の状態に戻ります（再分極）。薬が再分極にかかわるイオンの通り道をふさぐと戻りが遅れ、心電図のQT間隔心電図で心室の興奮から再分極までを表す区間。hERG阻害で延び、危険な不整脈につながりうる。詳しく →が延びます。戻りの遅れた心筋では、次の興奮が中途半端に始まりやすくなり、そこに心筋の場所ごとの回復のばらつきが重なると、TdPに進むことがあります。TdPは自然に止まることもありますが、心室細動に移ると突然死につながります。

ただ、QTの延び幅と危険度はきれいには比例しません。狭心症の薬ラノラジンは、QTをわずかに延ばしながら、TdPの危険は低い薬として、CiPAの基準薬に入っています。hERGをふさぐ一方で、後期ナトリウム電流など別の通り道も抑えるため、再分極興奮した心筋細胞が元の状態へ戻る過程。hERGがその主役の一つで、遅れるとQTが延びる。詳しく →の遅れが打ち消されると考えられています。カルシウム拮抗薬のベラパミルも、hERGを強くふさぐのにTdPの報告が少ない薬の例で、数字はhERG安全域の記事で扱っています。

QT延長は不整脈の入口の目印であって、延び幅だけでは危険度は決まりません。

非臨床の二本柱 ― 試験管のhERGと動物の心電図

ICH S7Bは、ヒトに投与する前に、再分極の遅れ（QT延長）の可能性を調べる指針です。柱は2つあります。

1つ目は、細胞を使う試験管内の試験で、中心はhERGです。パッチクランプ細胞1個の膜に流れるごく小さな電流を測る電気生理学的手法。hERGアッセイの土台になる。詳しく →法（細胞膜を流れる電流を測る方法）で、薬がhERGの電流をどれだけ抑えるかを調べ、血中の濃度と比べて余裕を見積もります。読み方はhERG安全域に、手動と自動の使い分けはhERG試験の自動と手動にまとめています。

2つ目は、動物で心電図を測る試験です。体に埋め込んだ発信器で、麻酔をかけない動物の心電図を記録し、薬でQTが延びるかを見ます。血中濃度や代謝、複数の通り道への作用がからんだ、体全体の反応が見えます。心血管、中枢神経脳と脊髄のことで、安全性薬理では意識・運動・体温などへの急な影響を評価する対象。詳しく →、呼吸を合わせた全体像は安全性薬理のコアバッテリーで解説しています。

どちらにも限界があります。hERGは通り道の1つしか見ていません。動物の心電図は全体を見ますが、見ているのはQTの長さで、TdPそのものではなく、動物とヒトの種差もあります。

hERGは入口、動物の心電図は全体の反応を見る目で、どちらも「ヒトでTdPを起こしやすいか」を直接測る試験ではありません。

CiPA ― 複数のチャネル、計算モデル、iPS心筋の束ね方

CiPA（シーパ、Comprehensive in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく → Proarrhythmia Assay）は、QTの長さではなくTdPの起こしやすさを、試験管内の複数のデータから見積もる考え方です。規制当局と産学が共同で進め、3つの測定を束ねます。

1つ目は、hERGに加えて、ナトリウム電流やカルシウム電流など、再分極にかかわる主要な通り道への作用を測ることです。2つ目は、その測定値を心室の細胞の計算モデルに入れ、細胞の電気の動きを再現して、TdPの起こしやすさを1つの指標にすることです。3つ目は、ヒトのiPS細胞体細胞を初期化して作る多能性幹細胞。同一株から繰り返し分化・製造でき均質性を高めやすい。詳しく →から作った心筋で、実際に不整脈のような異常が出るかを確かめることで、モデルが見逃す作用を細胞で拾う役割です。

腕試しに使うのが、国際的な専門家の評価で、TdPの起こしやすさを高・中・低の3群に分けた28の薬です。この28の薬を、10施設、5種類の装置、2種類の市販のiPS心筋で盲検で測った2018年の研究では、施設や細胞や装置の違いによる影響は小さいと報告されました。

ただし、CiPAがS7Bを置き換えたわけではありません。2022年のE14/S7B Q&Aには、催不整脈不整脈を引き起こす性質。医薬品開発では早期に評価すべき安全性の論点になる。詳しく →のモデルを評価に使うときの原則が載りましたが、hERGと動物の心電図が核であることは変わっていません。iPS心筋は成人の心筋より未成熟で、電気の性質に違いがあることにも注意が要ります。心筋のアッセイを制度に載せる動きは続いていて、2026年2月には、Axion BioSystemsのiPS心筋を使うMEA（微小電極アレイ）のアッセイが、FDAのISTANDで意向書の受理を受けました（ニュース）。適格と認められた段階ではなく、始まったところです。動物試験の代替を進める制度の全体はNAMsの記事で読めます。

CiPAは、hERG1本の評価を、複数の通り道、計算、ヒトの細胞の3本に増やして、TdPの起こしやすさに近づける試みです。標準の試験を置き換えるのではなく、補強します。

臨床への橋渡し ― 2022年のE14/S7B Q&Aの要点

臨床の側の指針が、ICH E14です。専用のQT試験（TQT試験）を、健康な人で、QTを延ばすことが知られた薬のモキシフロキサシンを対照に置いて行う設計が、長く標準でした。規模の大きな試験なので、省けるかどうかは開発計画に響きます。

2022年2月に最終化されたE14/S7B Q&Aは、非臨床と臨床をつなぎました。標準的な方法で行った試験管内と動物の質の高いデータに、初期の臨床試験での心電図の解析を合わせた総合評価によって、専用のQT試験を省ける場合がある、という考え方です。このQ&Aは、総合評価、試験管内試験の標準的な方法、動物試験の標準的な方法、催不整脈モデルの原則の4部で構成されています。2026年8月には、E14の質問5.1、6.1、6.3とS7Bの一部の質問を見直した改訂版（R1）も最終化されました。実際に使うときは、最新の版を確かめます。

ここで効くのは、非臨床のデータの質です。標準的な方法で行われていないhERGの数字は、総合評価の材料として使いにくくなります。

非臨床データの質が、臨床試験をどう組むかを左右するようになりました。

明日から確かめられること ― 報告書とアッセイの確認点

報告書や提案書を受け取ったら、次の点を確かめます。

• hERG試験は、温度、基準薬、実測した濃度が書かれた標準的な方法か
• hERG以外の通り道（ナトリウム、カルシウム）を測っているか。測っていなければ、その理由が書かれているか
• 動物の心電図は、麻酔をかけない動物で、血中濃度とあわせて測っているか
• iPS心筋のアッセイなら、TdPの起こしやすさで分類された基準薬で検証されているか。細胞のロット差は管理されているか
• 非臨床の結果が、第1相の心電図の計画（血中濃度とQTの関係の解析）につながっているか

hERGと動物の心電図を受託先に頼むときは、毒性病理・安全性薬理の製品ページが入口です。iPS心筋を扱う周辺は、iPSC分化誘導培地とリアルタイム細胞解析で比べられます。

参考文献

• ICH S7B, Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
• ICH E14/S7B, Questions and Answers: Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential（Step 4、2022年2月21日）（総合評価、試験管内・動物試験の標準的な方法、催不整脈モデルの原則の4部構成）
• ICH E14/S7B, Questions and Answers（R1、Step 4、2026年8月20日）（E14の質問5.1、6.1、6.3とS7Bの一部の質問の見直し）
• ICH E14, The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs（専用のQT試験の指針）
• Blinova K, et al. International Multisite Study of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes for Drug Proarrhythmic Potential Assessment. Cell Rep. 2018;24(13):3582-3592.（28の薬、10施設、5種類の装置、2種類の細胞）
• Vicente J, et al. Comprehensive T wave morphology assessment in a randomized clinical study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. J Am Heart Assoc. 2015.（ラノラジンとベラパミルのイオンチャネル細胞膜に存在するタンパク質の孔で、ナトリウム・カリウム・カルシウムなどのイオンを選択的に透過させ、心筋や神経の電気信号を制御する。への作用と心電図）
• Axion BioSystems, Maestro MEA Platform Powers First Stem Cell Cardiac Safety Assay in FDA ISTAND Program（2026年2月18日。意向書の受理）