リガンド効率(LE・LLE)とは？ 計算式と創薬での使い方

そこで登場するのが、リガンド効率結合の強さを分子サイズ（重原子数）や脂溶性で割り引いて評価する効率指標。ヒットを次の最適化へ進めるかの判断に使う。(LE)と脂溶性効率(LLE)です。活性そのものではなく、「分子の大きさあたり」「脂溶性を差し引いたあと」でどれだけ活性を稼げているかを見る。いわば肥大を数値で見張るものさしだ、と考えると役割が掴みやすくなります。ヒットを選ぶ段階でも、リード最適化有望な化合物（リード）を出発点に、活性を上げつつ物性を保つよう構造を調整していく段階。を進める段階でも、活性値と並べて追っておくと、後工程で効いてくる物性の破綻を早めに察知できます。

以下では計算式と目安とされる閾値から入り、ヒットスクリーニングで活性を示し、次の確認に進める候補化合物。選抜と最適化それぞれの場面でこれらの指標がどう使えるのかを、創薬スクリーニングの実務目線でたどります。

リガンド効率(LE)とは：大きさあたりの活性を見る

LEは、結合の強さを分子の大きさで割った指標です。厳密には結合自由エネルギーリガンドが標的に結合する強さをエネルギーで表した量。リガンド効率の計算の分子にあたる。を重原子数分子中の水素を除く原子の数。分子の大きさの目安で、リガンド効率の計算の分母に使う。(水素を除く非水素原子の数)で割って求めます。

• LE ＝ 結合自由エネルギー ÷ 重原子数

実務で結合自由エネルギーを直接測ることは少なく、IC50やKiといった活性値から概算するのが普通です。標準的な条件(おおむね298〜300K、水溶液)では、活性を対数に直したpIC50IC50をモル濃度で表しマイナスの常用対数を取った値。活性が10倍強くなると1増える。から次の近似式でLEを見積もるのが一般的です。

• LE ≈ 1.37 × pIC50 ÷ 重原子数

係数の1.37は、この温度域で自由エネルギーとpIC50を結ぶ換算(2.303RTに相当)から来る数値とされます。pIC50はIC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。をモル濃度で表してマイナスの常用対数を取った値で、活性が10倍強くなるとpIC50は1増えます。IC50そのものの求め方はIC50と用量反応曲線の4パラメータフィッティングで扱っています。

LEの読み方は単純です。活性が同じ二つの化合物があれば、重原子数が少ないほうがLEは高く、より効率よく標的に結合していると解釈できます。逆に、活性を上げるために原子をたくさん足しているのにLEが横ばい、あるいは下がっているなら——その追加は「割に合っていない」ことになります。

LEの目安：概ね0.3以上

LEに絶対的な合格ラインはありませんが、実務でよく参照される目安はあります。⁠重原子あたり概ね0.3(kcal/mol)以上が、効率のよい結合の一つの目安とされます⁠。

この0.3という値は、フラグメント創薬重原子数の小さな低分子（フラグメント）を出発点に、活性を積み上げて薬剤を設計する創薬手法。の文脈で特に意識されます。フラグメント薬の起点となる分子量およそ300以下の非常に小さな有機分子。弱くても確かに結合するものを探す。は重原子数が十数個と小さく、活性も弱いのが普通ですが、LEで見ると小さいぶん効率が高く出ることがあります。最適化を進めると活性は上がるものの、原子を足すぶんLEは下がりやすい。だからこそ、出発点のフラグメントはLEが高いものを選ぶほうが、その後の余地が広がるとされます。

ただしLEは万能ではありません。重原子数で単純に割る性質上、非常に小さい分子ほど高く、大きい分子ほど低く出やすいという系統的な偏りが指摘されています。分子サイズの範囲が異なる化合物どうしを、LEの数字だけで横並びに比較するのは慎重にしたほうが安全です。

脂溶性効率(LLE)とは：脂溶性を差し引く

LEが分子の大きさを見張るのに対し、LLEは脂溶性分子が脂に溶けやすい性質。高いほど細胞膜を通り組織へ分配されやすく、分布容積が大きくなりやすい。を見張ります。計算式は次のとおりです。

• LLE ＝ pIC50 − logP

logPは油と水への分配のしやすさ(脂溶性)を対数で表した値です。実測のlogPやlogDの代わりに、計算値のcLogP油と水への分配のしやすさ（脂溶性）を対数で表した値。計算値のcLogPやclogDで代用することも多い。やclogDを使うことも多くあります。LLEは「活性のうち、脂溶性の底上げに頼らずに稼げている分」と捉えると分かりやすいでしょう。

脂溶性が高い化合物は標的への結合が強く出やすい一方、非特異的な結合や溶解性・代謝の問題を抱えがちです。活性が高くても、それが脂溶性の高さで水増しされているだけならLLEは伸びません。⁠LLEは、活性を脂溶性で「買っている」だけの化合物をあぶり出す指標です⁠。

LLEの目安：概ね5〜7

LLEの目安は、リードで概ね5以上、開発候補では概ね5〜7が望ましいとされます。LLEが6なら、pIC50が8でlogPが2、といった組み合わせに相当します。

• LLE 概ね5以上⁠：リード段階で確保したい水準の目安。
• LLE 概ね5〜7⁠：開発候補として望ましいとされる範囲。
• この範囲に収めるには、logD油と水への分配のしやすさ（脂溶性）を対数で表した値。計算値のcLogPやclogDで代用することも多い。(またはlogP)を概ね1〜3程度に抑えることが目安とされます。

logDを1〜3に収めるという目安は、吸収・分布・代謝・排泄薬物の吸収・分布・代謝・排泄という体内動態の4要素。脂溶性の設計とも深く関わる。(ADME)や薬物動態投与した薬が体内で吸収・分布・代謝・排泄されていく挙動。ADCではDARが大きく影響する。の観点からも語られる範囲と重なります。LLEを追うことが、結果として物性の設計にもつながる関係です。なお、活性値のなかには標的への真の結合ではなく、化合物の非特異的な性質に由来する見かけの活性(偽陽性実際には結合や活性がないのに、計算や試験で当たりに見えてしまう候補。上位ヒットに必ず混じる前提で扱う。)も混ざります。こうした化合物はLEやLLEで評価する以前に除きたいもので、PAINSフィルタと偽陽性化合物で扱う考え方が役立ちます。

ヒット選抜での使い方

スクリーニングのヒットは、活性の強さで並べたくなるものです。しかしそれだけで選ぶと、後で行き詰まりやすくなります。⁠ヒット選抜では、活性値・LE・LLEを一緒に並べて見るのが基本の型です⁠。

たとえば活性は中程度でも、重原子数が少なく脂溶性も低い(LE・LLEがともに高い)化合物は、最適化の伸びしろが大きい出発点になり得ます。逆に、活性は強くても分子がすでに大きく脂っこい(LE・LLEが低い)化合物は、そこから活性を積み増そうとすると物性がさらに悪化しやすく、袋小路に入りがちです。

この見立ては絶対的なものではなく、標的の性質やプロジェクトの制約によって重みは変わります。それでも、活性の一列だけで並べ替えるより、複数の効率指標を添えることで、選抜の判断はより安定します。

最適化での使い方：肥大を見張る

リード最適化は、活性を上げながら物性を保つ綱引きです。ここでLEとLLEが効いてきます。置換基を一つ足して活性が上がったとき、LEやLLEも維持・改善できていれば、その変更は「効率よく」活性を稼いだといえます。一方、活性は上がったのにLEやLLEが下がったなら——分子量や脂溶性の肥大で活性を買っただけかもしれません。

• 原子を足して活性が上がった → LEが保たれているかを確認する。
• 脂溶性の高い置換基で活性が上がった → LLEが下がっていないかを確認する。
• 活性は横ばいでも、分子を小さくできた・脂溶性を下げられた → 効率指標はむしろ改善している。

こうしてステップごとに効率指標を追うことで、最適化の各判断を「割に合っているか」で検証できます。効率指標はあくまで補助線であり、最終的には溶解性・透過性・代謝安定性・安全性を実測で確かめる必要があります。ただしその手前で方向を誤らないための羅針盤として、確かに働きます。数式や閾値は目安であり、標的や系によって最適な水準は動くという前提を外さないことが大切です。

まとめ

LEは分子の大きさあたりの結合効率(LE ≈ 1.37 × pIC50 ÷ 重原子数、目安は概ね0.3以上)、LLEは脂溶性を差し引いた活性(LLE ＝ pIC50 − logP、目安は概ね5〜7)を表す指標です。どちらも活性値だけでは見えない「効率」を数値化し、分子量と脂溶性の肥大を早めに察知するために使います。ヒット選抜では有望な出発点を選ぶ物差しとして、最適化では各変更が割に合っているかの検証として、活性値と並べて追うのが実務の型です。閾値はあくまで目安であり、標的や系の条件に応じて解釈する姿勢が求められます。

参考文献

• Hopkins AL ほか, The role of ligand efficiency metrics in drug discovery, Nature Reviews Drug Discovery 13:105-121 (2014)
• IUPAC, ligand efficiency（IUPAC Gold Book）
• FDA, Drugs（U.S. Food and Drug Administration）
• EMA, Scientific guidelines（European Medicines Agency）