構造ベース創薬（SBDD）：標的の立体構造から分子を設計する

「この置換基を変えたら結合が強くなるか」。標的タンパク質の結合ポケット酵素や受容体の表面にあり、薬分子がはまり込むくぼみ。SBDDで設計の要件を読み取る場所。を原子レベルで眺めながら、次に合成すべき分子を絞り込む。それがSBDD標的タンパク質の立体構造を手がかりに、そこに結合する分子を狙って設計する創薬手法。の実務的な核心です。薬が効くとき、その分子はたいてい体の中のタンパク質の「くぼみ」にぴたりとはまり込んでいます。酵素の活性部位や受容体のポケットに小さな有機分子が結合し、その働きを止めたり変えたりする——これが低分子医薬のもっとも基本的な仕組みだ。だとすれば、標的タンパク質のかたちを原子のレベルで先に見てしまえば、そこにはまる分子を狙って設計できる。SBDDとは、この一点から出発する創薬のやり方です。標的タンパク質の立体構造を実験や計算で手に入れ、薬をはめ込みたいポケットの形・電荷・水素結合のしどころを読み解き、そこに合う分子を計算機上で組み立て、実際に合成して結合や効き目を測り、構造を手がかりに少しずつ改良していく。手当たり次第に化合物を試すのではなく、標的の「かたち」という地図を頼りに設計を進めるところが特徴です。

23万件の実測構造は、いまも一つひとつX線結晶解析やクライオ電子顕微鏡試料を凍結したまま電子顕微鏡で観察し、タンパク質などの立体構造を高分解能で調べる手法。、NMRで解かれたものです。その積み重ねが、ポケットの読み方やドッキング、自由エネルギー計算、構造と活性の関係（SAR）を回す設計の土台になっている。2億件という予測構造の海がその手前に広がっていることは、この地図がこれからどこまで拡張できるかを静かに示しています。主眼は低分子ですが、抗体などほかのモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。との向き・不向きも、結局は「かたちが見えているか」という一点に行き着きます。

出発点は「一つの複合体構造」ではなく「回り続けるループ」

創薬のアプローチは大きく二つに分けられます。一つは、標的の構造を使わず、既知の活性化合物の化学的な特徴だけを手がかりにするリガンドベース創薬標的構造を使わず、既知の活性化合物の化学的特徴を手がかりに分子を設計する創薬手法。。もう一つが、標的そのものの立体構造を使うSBDDです。標的のかたちが分かっていれば、なぜある分子が結合し別の分子が結合しないのかを構造で説明でき、次に作るべき分子の方向性を立てやすくなる。設計の判断に「根拠」が生まれる、というのが大きな違いです。

ただ、SBDDの本体は一枚の構造そのものではなく、それを起点に回るサイクルにあります。典型的には、次のように進みます。

この表は一度きりの手順書作業の手順を定めた文書。品質システムの要素を具体化し、査察でも運用が確認される。ではなく、反復のひと巡りを書き出したものです。設計した分子を作って測り、標的との複合体構造を解いて予測とのずれを確かめ、次の分子に反映する。「設計→合成→評価→構造確認」のループを回す速さと精度が、SBDDの成否を分ける。以下では、このループの各段で何が起きているのかを追っていきます。

標的構造をどう得るか ― X線・クライオEM・NMR

ループの一番上、標的の立体構造は主にX線結晶解析タンパク質を結晶化してX線を当て、回折パターンから原子配置を求める構造解析法。、クライオ電子顕微鏡（クライオEM）、NMRの三つで得られます。それぞれ得意な標的と限界が異なるので、順に見ていきます。

X線結晶解析は、タンパク質を結晶にしてX線を当て、回折パターンから電子密度を復元して原子配置を求める方法です。長年SBDDの主役として使われてきており、高い分解能で結合ポケットや水分子まで見えることが多く、実際に薬をはめた複合体構造を数多く解けるのが強みだ。一方で、結晶をつくれること（結晶化溶液中の目的物質を固体の結晶として析出・単離する精製操作で、不純物の除去にも利用される。）が前提になります。膜タンパク質のように結晶化が難しい標的では、この時点で手が止まることがある。

クライオEMは、試料を薄い氷の中に急速凍結し、電子顕微鏡で多数の粒子像を撮って計算で立体像を再構成する方法です。結晶をつくる必要がなく、以前は分解能が創薬用途に届きにくかったのですが、この十数年の技術革新（いわゆる「解像度革命」）で状況が変わりました。膜受容体や大きな複合体など、これまで構造を得にくかった標的でも、結合ポケットを設計に使える分解能で解けるケースが増えている。GPCR細胞膜を貫通し多くの薬の標的となる受容体群。近年クライオEMで構造が解かれつつある。など創薬上重要な標的群で、その威力が特に顕著です。

NMRは溶液中のタンパク質を扱えるため、結晶化が不要で、しかもタンパク質が動く様子（ダイナミクス）や弱い結合をとらえられます。比較的小さなタンパク質に向いており、フラグメント薬の起点となる分子量およそ300以下の非常に小さな有機分子。弱くても確かに結合するものを探す。（後述する小さな分子断片）が弱く結合する様子を検出するスクリーニングでもよく使われます。

結合ポケットを読み解く ― 設計の手がかりを取り出す

構造が得られたら、次はそこから設計の要件を取り出す番です。ポケットの形・電荷分布・水素結合できる位置・水分子の居場所を読み、「どんな分子がはまるか」を言語化する。この読み解きの質が、その後の設計の精度を決めます。

タンパク質のポケットは、単なる空洞ではありません。壁面には水素結合を受け渡しできる原子、正や負に帯電した領域、油に馴染む疎水的な面などが配置されています。良い薬分子は、これらの特徴と過不足なくかみ合うように設計される。たとえばポケットの奥に水素結合の相手になる残基があれば、そこへ向けて水素結合できる官能基を配置し、疎水的な溝には疎水基を差し込む——といった具合です。

こうして取り出した「結合に必要な化学的特徴の配置」をファーマコフォアと呼びます。分子の骨格そのものではなく、水素結合供与体・受容体や疎水中心などの相対位置に注目した抽象的な設計図で、これに合致する分子を探したり組み立てたりする指針になります。

見落としやすいのが、ポケット内の水分子です。結合に不可欠な水もあれば、分子を近づけると押し出したほうが結合が強まる水もあり、この扱いが親和性の予測精度を左右します。タンパク質は静止画ではなく揺らいでもおり、リガンド担体ビーズ表面に結合させた官能基やタンパク質で、目的物や不純物と相互作用して分離を担う部分。が来て初めてポケットが開くこともある。単一の構造だけを頼りにせず、揺らぎや複数の構造を意識することが、実測とのずれを減らすうえで効いてきます。

計算で候補を絞る ― ドッキングと自由エネルギー計算

読み解いた要件を実際の候補分子へと落とす段では、二種類の計算が役割を分けます。多数の分子を高速に評価するドッキング標的ポケットに分子を様々な向きで置き、うまくはまる配置を探して結合の良さを見積もる計算。と、少数の分子を高精度に比べる自由エネルギー計算——この二つを段階的に使い分けるのが定石です。

ドッキングは、標的ポケットに対して分子をさまざまな向き・かたちで置いてみて、うまくはまる配置（ポーズ分子を結合ポケット内でとらせた向きやかたち。ドッキングでは多数生成し、スコアで評価する。）を探し、簡易なスコア関数で結合の良さを見積もる手法です。数百万規模の化合物ライブラリを計算機上でふるいにかけるバーチャルスクリーニングに使われ、実際に合成・試験する候補を絞り込みます。速さが最大の利点だが、スコアはあくまで近似であり、結合の強さを定量的に当てるには精度が足りないことも多い。順位づけの目安として捉えるのが現実的です。

より高精度に踏み込むのが自由エネルギー計算です。なかでも自由エネルギー摂動（FEP：Free Energy Perturbation分子動力学を用い、よく似た二分子の結合自由エネルギーの差を物理法則に基づき算出する計算。）は、分子動力学シミュレーション原子間の力に基づき分子の動きを時間追跡する計算。結合自由エネルギーの算出などに使う。を用いて、よく似た二つの分子の結合自由エネルギーリガンドが標的に結合する強さをエネルギーで表した量。リガンド効率の計算の分子にあたる。の差を物理法則に基づいて算出します。「この置換基を塩素からメチルに変えたら結合はどれだけ強くなるか」を実験前に定量的に見積もれるのが魅力だ。ただし計算コストが高く、設定にも相応の専門知識が要るため、ドッキングで絞った少数の有望候補を精査する段階で使うのが定石です。近年は機械学習を組み合わせて効率や精度を高める研究も進んでいます。

SARを回す ― 構造を見ながら分子を育てる

ここまでの各段は、結局のところ構造活性相関（SAR：Structure-Activity Relationship分子の化学構造を少しずつ変えたときに活性がどう変わるかの対応関係。）を構造情報とともに回すための準備でした。SARとは、分子の化学構造を少しずつ変えたときに活性がどう変わるかの対応関係のこと。SBDDでは、この対応を標的の複合体構造と突き合わせて解釈します。ある位置に置換基を足したら活性が上がった／下がったという結果を、「ポケットのこの隙間を埋めた／壁にぶつかった」と構造で読み解けるため、次にどこをどう変えるかの判断が具体的になる。これが、初期のヒットスクリーニングで活性を示し、次の確認に進める候補化合物。やフラグメントを少しずつ薬らしい分子へ育てていく反復作業の中身です。

出発点の作り方には二つの流れがあります。一つは、ハイスループットスクリーニング化合物を一つずつウェルに分けて活性を測る従来型の大量探索法。混ぜて選ぶDELと対比される。などで見つけたそれなりの活性を持つヒット化合物を起点に最適化する道。もう一つがフラグメントベース創薬で、分子量の小さな断片（フラグメント）をNMRやX線、表面プラズモン共鳴などで検出し、弱いながら確かに結合する断片を見つけて、構造を見ながら断片をつないだり伸ばしたりして親和性抗体が抗原に結合する強さ。解離定数などで表し、値が小さいほど強く結合することを示す。を高めていきます。小さく単純な断片から出発するため、化学空間を効率よく探索できるのが利点です。

いずれの道でも、目指すのは結合の強さだけではありません。体内での安定性、溶けやすさ、細胞膜の通りやすさ、毒性の回避といった性質（まとめてADMET吸収・分布・代謝・排泄・毒性という、薬としての体内動態と安全性に関わる性質の総称。）を同時に満たす必要があり、これらは結合ポケットの外側の構造にも左右されます。SBDDは結合の設計に強い一方、薬全体としての性質は別の指標で管理する必要がある。複数の要求をにらみながら分子を仕上げていく作業は、最終的には人の判断が問われます。

冒頭の数字に戻る ― AlphaFoldがもたらしたもの

ここで、冒頭に置いた二つの数字に戻ります。Protein Data Bank（PDB）実験で決定されたタンパク質などの立体構造を収録した公開データベース。が長い年月をかけて蓄積した構造は約23万件規模。これに対し、2021年に発表されたAlphaFoldアミノ酸配列からタンパク質の立体構造を高精度に予測する計算手法・データベース。の予測構造データベースは2億件を超える規模に達しています。多くのタンパク質で実験に迫る精度の予測を可能にしたAlphaFoldの登場で、配列さえ分かれば構造の見当をつけられる時代になった——この桁の跳ね上がりが、その変化を数字で表しています。

ただし、SBDDの観点ではこの2億件の使いどころを冷静に見極める必要があります。第一に、予測構造は「リガンドが結合していない状態」の推定であり、薬をはめたときにポケットがどう変わるかまでは教えてくれません。結合の設計に直結する側鎖の細かな配置やポケットの動的な変化は、実験構造ほど信頼できないことがあります。第二に、予測の確からしさは領域によってばらつき、確信度の低い部分をポケット解析に使うと判断を誤りかねない。つまり、2億件という規模はスクリーニングの入り口を広げても、23万件が支える実測の精度をそのまま置き換えるわけではないのです。

現実的な使い方は、予測構造をあくまで出発点や仮説として扱い、重要な設計判断は実験構造で裏を取ることです。近年はタンパク質とリガンドの複合体を一緒に予測する手法も登場していますが、定量的な親和性の予測まで置き換えるものではなく、実験と計算を組み合わせる基本は変わりません。

最後に位置づけを一つ。SBDDが主に威力を発揮するのは、ポケットに小分子がはまる低分子創薬です。抗体医薬はタンパク質表面の広い面で標的を認識するため設計の考え方が異なり、mRNA-LNP試験管内転写（IVT）でmRNAを作り、脂質ナノ粒子（LNP）に封入して製剤化する一連の工程です。詳しく →やAAV、siRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。/ASO、細胞治療生きた細胞そのものを有効成分とする医薬。CAR-Tなどが代表。といったモダリティは、そもそも標的ポケットへの結合を設計するという発想とは土俵が違います。SBDDは万能の枠組みではない。「決まったポケットに合う分子を精密に設計したい」場面で最も力を発揮する道具だと捉えると、冒頭の数字も、その手前で回り続けるループも、収まりどころが見えてきます。

参考文献

• Saini M, Mehra N, Kumar G, Paul R, Kovács B. "Molecular and structure-based drug design: From theory to practice." Advances in Pharmacology. 2025.（SBDDの原理と手法の総説）PubMed（PMID: 40175038）
• Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. "Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold." Nature. 2021;596(7873):583-589.（AlphaFoldの原著論文）PubMed（PMID: 34265844）
• RCSB Protein Data Bank（実験構造データベース。収録構造数を掲載）https://www.rcsb.org/
• AlphaFold Protein Structure Database（EMBL-EBI／Google DeepMind。予測構造データベース）https://alphafold.ebi.ac.uk/
• "Cryo-electron microscopy-based drug design." Frontiers in Molecular Biosciences. 2024.（クライオEMを用いた創薬の総説）https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2024.1342179/full