MABELによる初回投与量：抗体医薬でNOAELだけに頼らない理由

ただ、効果が強く、標的への敏感さが人と動物で違うタイプの抗体になると、この「毒性が出なかった量」を起点にする発想だけでは危ないことがあります。動物で毒性が出なかったからといって、人でも同じ量まで安全とは限りません。むしろ、はたらきが強く出る薬ほど、毒性が見え始めるより先に、薬理作用そのものが人で暴走することがあるのです。

ここで手がかりになるのが MABEL という考え方です。毒性が出なかった量ではなく、「薬のはたらきが、ごくわずかに出始めると見込まれる量」を基準に置きます。受容体占有率細胞表面などの受容体のうち、薬に結合されて埋まっている割合。標的結合の直接的な指標。や効力から見積もったこの値は、NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。起点の値よりずっと小さくなることも珍しくありません。抗体医薬で問われるのは、毒性が見えるかどうかより前に、はたらきがどこから立ち上がるか。その一点なのです。

きっかけはTGN1412：NOAELが高くても安全とは限らない

MABEL が広く語られるようになった直接のきっかけは、2006年にイギリスで起きた TGN1412初回ヒト投与でサイトカイン放出の重篤な反応を起こした抗CD28抗体で、MABEL普及の契機。（抗CD28抗体初回ヒト投与でサイトカイン放出の重篤な反応を起こした抗CD28抗体で、MABEL普及の契機。、免疫のT細胞を活性化T細胞を抗原刺激や人工的な刺激試薬で活性化し、増殖・機能発揮できる状態に誘導する操作。する薬）という抗体の重い事故です。

この薬は、サルの反復投与毒性試験薬を繰り返し与え、どの臓器がどの量から傷むか、回復するかを調べる中核の毒性試験。で NOAEL（No Observed Adverse Effect Level ＝毒性が出なかった最高用量）が高く出ていました。「かなりの量まで毒性は出ない」と見えていたのです。ところが健康な志願者に投与したところ、それよりはるかに低い量で、免疫の信号物質（サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。）が一気に放出される激しい全身反応（サイトカイン放出）が起き、被験者が重篤な状態に陥りました。

原因の一つとされるのが、標的への敏感さが人とサルで大きく違っていたことです。サルの試験では、人で起きる強い免疫反応を読み取れませんでした。事故後の検討では、当時投与された初回量は、人の受容体をかなりの割合で占めてしまう量だったと見積もられています。つまり、動物で「毒性が出なかった」ことを信じても、そもそも人での効き方が動物と違えば、その安全マージンは当てにならない、という教訓が残りました。

この事故を受けて、ヨーロッパの EMA（欧州医薬品庁）は2007年に、初めて人に投与する試験のリスクを下げるためのガイドラインを出しました（2017年に改訂）。そこで打ち出されたのが MABEL薬の作用がごくわずかに出始めると見込む用量で、抗体など高リスク薬の初回量設計に使う。 です。⁠NOAELが高く出ていても、それだけを信じて初回量を決めるのは危うい ——これが出発点になった考え方です。

MABELとは：はたらきが立ち上がる量を基準にする

MABEL は Minimal Anticipated Biological Effect Level薬の作用がごくわずかに出始めると見込む用量で、抗体など高リスク薬の初回量設計に使う。 の略で、日本語では「最小予測生物学的作用量薬の作用がごくわずかに出始めると見込む用量で、抗体など高リスク薬の初回量設計に使う。」。かみくだくと「薬のはたらきが、ごくわずかに出始めると見込まれる、いちばん低い曝露量」です。

NOAEL 起点の発想が「毒性の側から上限を引く」ものだったのに対し、MABEL は「薬理作用の側から下限をとらえる」発想です。どこから効き始めるかを先に見積もり、その立ち上がりよりさらに手前に初回量を置きます。効果が立ち上がるより前で試し始めれば、人での反応が予想外に強くても、大きく踏み外しにくいという考えです。

見積もりには、毒性試験の数字ではなく、薬理と結合の情報を総合します。代表的には次のようなものです。

ポイントは、これらをできるだけ ヒト由来の材料（ヒト細胞・ヒト標的） で測ることです。TGN1412 の教訓が「動物と人の薬理の違い」だった以上、人に近いデータで効力を見積もらなければ、同じ落とし穴にはまります。⁠MABELは、薬理の種差そのものを見積もりの中に織り込む手法 だと言えます。

受容体占有率で見積もる：どこまで占めさせるか

MABEL を数字にする代表的なやり方が、受容体占有率（標的の何割に薬が結合しているか）を手がかりにする方法です。

考え方はこうです。標的への結合の強さ（親和性抗体が抗原に結合する強さ。解離定数などで表し、値が小さいほど強く結合することを示す。）と、体内での薬の濃度が分かれば、ある投与量で標的の何割が占められるかを見積もれます。効果が強く出る薬では、標的をほんの少し占めただけで反応が立ち上がることもあります。そこで、初回量では占有率をごく低いところ（たとえば一桁パーセント程度）に抑える、という置き方が採られることがあります。占有率を低く保てば、薬理作用も立ち上がる手前にとどまると期待できるからです。

TGN1412 の事後検討では、実際に投与された量は人の受容体をかなりの割合で占めてしまう量だったと見積もられており、もし占有率をごく低く抑える設計にしていれば、投与量は当時よりはるかに低くなっていたはずだと指摘されています。事故後、この抗体は名前を変えて（TAB08）、当時よりも桁違いに低い量から健康志願者への投与が慎重に再開されたことが報告されています。

ただし、どの指標を、どの水準で使うかに、一律の正解はありません。占有率で見るのか、in vitro の効力で見るのか、あるいは両方を出して低い方を採るのか。薬の作用の仕方（標的を抑えるのか、逆に活性化するのか）や、標的の性質によって、妥当な置き方は変わります。⁠単一の合格基準はなく、複数の見積もりの中でいちばん保守的な（低い）値を尊重するのが基本 です。

NOAEL起点と突き合わせる：低い方を採る

MABEL は NOAEL 起点の手法を置き換えるものではありません。実務では、両方を出して突き合わせます。

具体的には、動物の NOAEL を体表面積で人の量（HED）へ直し、安全係数で割って出した開始用量の上限（MRSD、最大推奨開始用量感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。）と、MABEL から見積もった量を並べます。そして、より控えめな（低い）方を初回量の根拠に採ります。効果が強く、標的への敏感さに種の違いがありそうな抗体では、この「低い方を採る」判断で MABEL 側が選ばれることが多いとされています。

なぜ低い方を採るのか。初回投与試験の主役は、多くの場合まだ薬の恩恵を受けない健康な志願者です。ここでの最優先は、効果を確かめることより、人を危険にさらさないことです。だからこそ、毒性側の上限と薬理側の下限という二つのものさしを両方あて、より安全に振れる方を選びます。⁠初回投与量は、毒性側の上限と薬理側の下限を並べ、保守的な方を採って決める ものです。

なお、MABEL の発想は抗体だけのものではありません。低分子でも、標的や効き方によっては薬理側から下限を見積もる考えを併せて使いますし、逆に、標的がよく分かっていて反応が穏やかな抗体では、必ずしも MABEL が最も低い値になるとは限りません。薬の性質とリスクに応じて、どのものさしを重く見るかを判断します。

まとめ

抗体医薬の初回投与量では、NOAEL（毒性が出なかった最高用量）を起点にした換算だけに頼りません。効果が強く、標的への敏感さに種の違いがある薬では、毒性が見える前に人での薬理作用が暴走しうるからです。TGN1412 の事故は、その盲点を痛烈に示しました。

そこで使うのが MABEL（最小予測生物学的作用量）です。受容体占有率や結合親和性、ヒト細胞での効力といった薬理データを総合し、「はたらきが立ち上がる手前」に初回量を置きます。見積もりに単一の式はなく、複数の切り口で算出して最も保守的な値を採るのが基本です。

実務では、NOAEL 起点で出した MRSD感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。 と MABEL 起点の値を並べ、より低い方を初回量の根拠にします。毒性側の上限と薬理側の下限を両方にらむ——この姿勢が、初めて人に投与する場面の安全設計の核心です。

参考文献

• EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products（MABEL・受容体占有・保守的アプローチの一次情報）
• FDA, Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (2005)
• ICH S6(R1)バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方を示すICHガイドライン。種選択などの枠組みを定める。, Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
• Attarwala H., TGN1412: From Discovery to Disaster（J Young Pharm, 2010）
• Muller PY, Milton MN, The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development（Nat Rev Drug Discov, 2012）