NOAELからHED換算・MRSDへ：初回投与量を係数で決める

この流れを一枚の設計図としてまとめたのが、FDAが2005年に出した「健康成人での初回臨床試験における最大安全開始用量の推定」ガイダンスです。NOAELをヒト等価用量（HED）へ直し、最も感度の高い動物種を選び、安全係数を掛けてMRSD（最大推奨開始用量）を導く、という手順が示されています。

本稿では、この一連の換算を係数の意味から順に追い、なぜ体表面積で換算するのか、なぜ安全係数が通常10なのかを整理します。あわせて、抗体などの生物学的製剤ではNOAELではなくMABEL（最小予測生物学的作用量）を軸に据えることが多い理由も見ていきます。

出発点はNOAEL：無毒性量をどう置くか

まず土台になるのがNOAEL（No Observed Adverse Effect Level）です。反復投与毒性試験などで、対照群と比べて意味のある有害影響が増えない最も高い用量を指します。ここでいう「有害」は、単なる薬理反応ではなく、生体にとって望ましくない変化を意味します。

NOAELは試験ごと・種ごとに出てきます。げっ歯類と非げっ歯類の少なくとも2種で毒性を評価するのが一般的で、それぞれにNOAELが定まります。どの所見を有害と判断するかには専門的な解釈が入り、機能的な変化か適応的な変化かの線引きが議論になることもあります。

NOAELの置き方が甘いと、後段の換算をどれだけ丁寧にやっても初回用量が過大になりかねません。NOAELの判定は初回投与量設計の精度をそのまま左右します 。

なぜ体表面積で換算するのか：HEDとkm係数

動物のNOAEL（mg/kg）をそのまま体重比でヒトへ当てても、うまく合いません。多くの全身毒性は、体重よりも体表面積に比例して現れる傾向があるためです。小さな動物ほど体重あたりの体表面積が大きく、代謝速度も速い、という体格差を吸収する必要があります。

FDAガイダンスは、体表面積を基準にした換算を採用しています。各種のkm係数（体重kgを体表面積m²で割った値）を使い、次のように計算します。

HED（mg/kg） ＝ 動物用量（mg/kg） × （動物のkm ÷ ヒトのkm）

km係数は種ごとにほぼ一定で、代表値は概ね次のとおりとされています。

右列は「動物のmg/kg用量を何で割ればHEDになるか」の目安です。たとえばラットのNOAELが概ね6.2で割られ、イヌは1.8で割られる、というイメージです。小さな動物ほど割り算係数が大きく、ヒト等価用量は動物のmg/kg値より小さく出ます。

なお、この体表面積換算は全身毒性を前提にした一般則です。局所毒性や、体重に比例して曝露が決まると考えられる場合など、適用が妥当でない状況もあります。HED換算は万能ではなく、毒性の現れ方に応じて使い分ける前提の手法 です。

最も感度の高い種を選ぶ：どのHEDを採るか

2種以上でNOAELとHEDが出そろったら、どの値を初回投与量の基礎に置くかを決めます。原則は、最もHEDが低い種、つまり最も感度の高い動物種を選ぶことです。安全側に立つためです。

ただし機械的に最小値を採るわけではありません。ヒトでの薬物動態や代謝経路がどの動物種に近いか、毒性がヒトに外挿できる性質かといった情報があれば、それを踏まえて種を選び直すこともあります。ヒトと代謝が大きく異なる種のデータは、そのままでは過大にも過小にも振れ得ます。

このうち③まではデータの整理に近く、設計の勘どころは次の④と⑤に集まります。

安全係数とMRSD：通常10を掛ける意味

選んだ種のHEDを、そのまま初回用量にはしません。動物からヒトへの外挿には、種差・個体差・試験の限界といった不確実性が残ります。これを吸収するために安全係数で割り、MRSD（最大推奨開始用量）を導きます。

MRSD（mg/kg） ＝ 最も感度の高い種のHED ÷ 安全係数

FDAガイダンスの既定の安全係数は10とされています。この10には、種間の外挿の不確実性、感受性の高いヒト集団への配慮、毒性の可逆性や検出しやすさへの懸念などが束ねられています。あくまで既定値であり、状況に応じて増減します。

安全係数を上げる（初回用量をより下げる）ことが検討される代表例には、次のようなものがあります。

• 用量反応が急峻で、少しの増量で毒性が跳ね上がる場合
• 毒性が重篤・不可逆で、臨床でモニタリングしにくい場合
• 作用機序や標的の分布から、ヒトでより強い反応が予想される場合
• 動物試験の設計に限界があり、NOAELの信頼性が十分でない場合

逆に、標的・薬理がよく分かっていて毒性が可逆・監視可能なら、既定の10で進めることが多いとされています。

最後に、MRSDが薬理活性量（PAD＝Pharmacologically Active Dose）を大きく上回っていないかを確認します。毒性から引いた上限が、薬理反応が出始める量に近すぎるなら、さらに開始用量を下げる判断が入ります。初回投与量は毒性側の上限と薬理側の下限の両方を見て決める ものです。

抗体医薬でMABELを使う理由

ここまではNOAELを軸にした、主に低分子向けの考え方です。ところが抗体などの生物学的製剤、とくに免疫系を強く動かすものでは、NOAEL起点の換算だけでは危ないことがあります。

背景にあるのが、2006年に英国で起きたTGN1412（抗CD28抗体）の重篤事象です。サルの毒性試験ではNOAELが高く出ていたのに、ヒトでは低用量で激しいサイトカイン放出が起きました。標的への感受性がヒトとサルで大きく異なり、毒性試験がヒトの反応を予測できなかったためとされています。

この教訓を受け、EMAは2007年に初回臨床試験のリスク低減に関するガイドラインを出し、MABEL（Minimal Anticipated Biological Effect Level）という考え方を打ち出しました。MABELは、受容体占有率や標的への結合など、最小限の薬理作用が出始める曝露量を、in vitro・in vivoの情報を総合して推定するものです。毒性が出なかった量ではなく、作用が出始める量を基準にする点が、NOAEL起点との大きな違いです。

実務では二者択一というより、製剤の性質とリスクに応じて使い分けます。作用機序が強力で、標的の感受性に種差がありそうな抗体では、MABELで得た開始用量とNOAEL起点の値を比べ、より保守的な方を採るのが一般的とされています。低分子でも、標的や機序によってはMABEL的な発想を併用します。

初回投与量の設計は、非臨床安全性の総仕上げにあたる作業です。心毒性のリスク評価などと同様に、複数の評価系から得た余裕を束ねて一つの数字へ落とし込みます。同じ「安全域をどう取るか」という観点では、hERG阻害と安全域 の考え方も地続きです。毒性側の上限と薬理側の下限を両にらみで詰めていく姿勢は、領域を越えて共通しています。

まとめ

低分子の初回投与量設計は、NOAELを体表面積でHEDへ換算し、最も感度の高い種を選び、通常10の安全係数でMRSDを導く、という筋道が基本です。km係数は体格差を吸収するための道具であり、換算はあくまで全身毒性を前提にした一般則である点に注意が要ります。最後はPADと照らし、毒性側と薬理側の両方から開始用量を詰めます。

抗体などでNOAEL起点が危うい場合は、MABELで薬理作用の立ち上がりを基準に据えます。どの手法も、種差という不確実性をどう安全側へ織り込むかという一点でつながっています。

参考文献

• FDA, Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (2005)
• EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products
• ICH M3(R2), Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals
• ICH S6(R1), Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
• ICH S7A, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals