安全性・非臨床トピック 15/15
初回投与量設計
ヒト初回投与量（FIH）をどの根拠から設計するか
7モダリティを比較29装置・試薬の代表例
モダリティ別の進め方（7比較）
モダリティアプローチ（手法）読み出し・指標留意点
低分子動物NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →からHEDを体表面積換算で求め、安全係数（通常10、根拠に応じ調整）を掛けてMRSD感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。詳しく →を算出（FDA 2005 MRSDガイダンス／ICH M3(R2)臨床試験を支える非臨床安全性試験の実施時期や内容の全体像を示すICHガイドライン。詳しく →）。必要に応じPAD薬理作用が出始める用量(薬理活性量)で、開始用量が近すぎないか照らし合わせる。詳しく →と比較。MRSD感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。詳しく →（mg/kgまたはmg/m2）、NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →/HED、安全係数最も標準化された枠組み。急性・オフターゲット毒性が用量制限になることが多い。
抗体（mAb）免疫作動性・アゴニスト活性がある場合はNOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →基準ではなくMABEL薬の作用がごくわずかに出始めると見込む用量で、抗体など高リスク薬の初回量設計に使う。詳しく →（最小予測薬理作用量）を採用。受容体占有率細胞表面などの受容体のうち、薬に結合されて埋まっている割合。標的結合の直接的な指標。詳しく →・in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく →薬理・PK/PDから逆算し、複数手法の中で最も保守的な値を選ぶ（TGN1412初回ヒト投与でサイトカイン放出の重篤な反応を起こした抗CD28抗体で、MABEL普及の契機。詳しく →の教訓、EMA 2007／改訂2017 FIHガイドライン）。標的作用が穏やかならMRSD感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。詳しく →も可。MABEL薬の作用がごくわずかに出始めると見込む用量で、抗体など高リスク薬の初回量設計に使う。詳しく →、受容体占有率細胞表面などの受容体のうち、薬に結合されて埋まっている割合。標的結合の直接的な指標。詳しく →（例10%等）、標的結合・in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく → EC値サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。詳しく →放出等のオンターゲット毒性リスクが用量設計を規定。FcRn再循環で半減期が長く、TMDDも考慮。バイオ医薬品抗体や組換えタンパク質など、生きた細胞や微生物に作らせる医薬品の総称です。細胞治療・遺伝子治療の製品を含めて呼ぶこともあります。化学合成で作る核酸医薬やペプチドは、ふつう含めません。詳しく →の非臨床はICH S6(R1)バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方を示すICHガイドライン。種選択などの枠組みを定める。詳しく →。
ADC抗体部分の標的薬理と、切断されるペイロード（多くは細胞毒）の全身毒性を分けて評価。抗がん剤ではICH S9進行がん治療薬に特化した非臨床評価に関する国際ガイドラインで、対象患者の状況を踏まえた安全性試験の実施範囲・時期を規定している。詳しく →に沿い、非げっ歯類HNSTDの1/6またはげっ歯類STD10の1/10を開始用量の主根拠とし、ペイロード毒性を規定要因とする。HNSTD/STD10、DAR抗体薬物複合体(ADC)で、抗体1分子に結合した薬物の平均数です。効果と安全性を左右するため測定する指標です。詳しく →、遊離ペイロード曝露多くが腫瘍領域でICH S9進行がん治療薬に特化した非臨床評価に関する国際ガイドラインで、対象患者の状況を踏まえた安全性試験の実施範囲・時期を規定している。詳しく →適用。ペイロード由来の血液毒性等がDLTになりやすい。
mRNA-LNP発現産物の薬理とLNPmRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。由来の自然免疫・炎症反応の両面を考慮。反復投与毒性のNOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →からHEDを求めつつ、過度の免疫活性化を避ける観点で開始用量を保守的に設定。ワクチン用途では免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。詳しく →・反応原性が主眼で、適用ガイダンスも異なる。NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →/HED、発現量・薬理、反応原性（サイトカイン・炎症）製品の目的（ワクチンか治療か）で基準が変わる。予防ワクチンや化学合成オリゴはICH S12遺伝子治療製品の非臨床の組織分布評価の考え方を示すICHガイドライン。詳しく →の適用範囲外である点にも注意し、適用ガイダンスを個別に確認。
AAV（遺伝子治療）用量はvg/kg（ベクターゲノム数）で規定し、非臨床の生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。詳しく →・毒性から設定。免疫反応（自然免疫・抗capsid）と肝毒性が用量制限になりやすく、これらのNOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →や観察所見が主根拠（FDA遺伝子治療ガイダンス、ICH S12遺伝子治療製品の非臨床の組織分布評価の考え方を示すICHガイドライン。詳しく →：遺伝子治療の非臨床バイオディストリビューション）。vg/kg、肝機能・免疫マーカー、生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。詳しく →単回・長期持続的な曝露で、通常の反復投与NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →/安全係数の考え方がそのままは使えない。既存の抗capsid中和抗体で被験者が除外され、投与後は中和抗体誘導で再投与が難しいことも設計上の前提。
siRNA・ASO（核酸）クラス共通の毒性（肝・腎蓄積、補体活性化、hybridization非依存/依存毒性）を踏まえ、反復投与毒性のNOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →からHEDを算出。組織蓄積を考慮した曝露ベースの評価を併用（ICH S6(R1)バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方を示すICHガイドライン。種選択などの枠組みを定める。詳しく →を参照しつつオリゴ核酸DNAやRNAの短い鎖を化学合成でつないだ分子で、核酸医薬原薬の多くを占める。詳しく →のクラス知見を適用）。NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →/HED、組織（肝腎）蓄積・曝露、補体・炎症マーカー化学修飾・送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →（GalNAc結合による肝細胞取り込み等）でクラス毒性プロファイルが変わる。
細胞治療（CAR-T・iPS）用量は質量でなく細胞数（総細胞数またはkg当たり）で表し、体内での増殖・生着により曝露が非線形。動物モデルの予測性が限られるため、既存臨床知見・作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →・in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく →活性からリスクベースで開始細胞数を設定（ICH S6(R1)バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方を示すICHガイドライン。種選択などの枠組みを定める。詳しく →、FDA細胞・遺伝子治療ガイダンス）。投与細胞数、生着・増殖、サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。詳しく →放出（CRS）関連指標通常のPK/曝露でなく細胞動態（増殖・生着）が曝露を規定。CRS等のオンターゲット毒性と長期持続を考慮し、NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →/安全係数の枠組みは適用しにくい。
共通の考え方多くの場合、動物のNOAELからHED（体表面積換算等）を求め、安全係数を掛けてMRSD（最大推奨開始用量）を算出するのが基準です（FDA 2005ガイダンス）。一方で薬理作用が急峻・不可逆なモダリティでは、NOAEL基準では過大になり得るため、PAD（薬理活性量）やMABELなど薬理作用側からの下限も併せて検討し、より低い方を採用する考え方が共通します。なお抗がん剤ではNOAEL/HEDではなく、げっ歯類のSTD10の1/10または非げっ歯類のHNSTDの1/6を開始用量とする枠組み（ICH S9）が用いられます。
このトピックで使う装置・試薬29件
装置・試薬はモダリティをまたいで共通のものが多く、同じ名前が何度も出てきます。
低分子6件
装置・機器4
- PK/PD・NCAモデリング／MRSD・HED算出ソフトウェアCertara Phoenix WinNonlin（NCA/TK解析）、Certara Simcyp Simulator（PBPK）、Certara NONMEM
- 毒性動態（TK）血漿中濃度定量用LC-MS/MSSCIEX Triple Quad 7500、Waters Xevo TQ-XS、Thermo Fisher TSQ Altis
- 臨床化学・血液学自動分析装置（NOAEL判定の毒性エンドポイント取得）Roche cobas c503、Siemens ADVIA 2120i、Sysmex XN-1000V
- 病理標本作製・スライドスキャナ（標的臓器毒性評価）Leica ASP6025組織包埋装置、Hamamatsu NanoZoomer S360、Sakura Tissue-Tek VIP 6
試薬・キット2
- LC-MS/MS用内標準・移動相・SPEプレート安定同位体標識内標準（Alsachim/Toronto Research Chemicals）、Waters Oasis HLB μElution Plate
- 臨床化学・肝腎機能マーカー試薬Roche cobas AST/ALT/BUN試薬、Siemens ADVIA Chemistryクレアチニン試薬
抗体9件
装置・機器5
- 受容体占有率（RO）測定用フローサイトメーターBD FACSymphony A5、Beckman Coulter CytoFLEX LX、Cytek Aurora
- 結合親和性（KD）・kon/koff測定 SPR／BLICytiva Biacore 8K/T200、Sartorius Octet R8（BLI）、Bruker Sierra SPR-32 Pro
- in vitro薬理・機能アッセイ用プレートリーダー（レポーター/ELISA）BMG LABTECH PHERAstar FSX、Molecular Devices SpectraMax i3x、PerkinElmer EnVision
- 細胞ベース機能アッセイ用リアルタイム解析（サイトカイン放出・T細胞活性化）Sartorius IncuCyte S3、Agilent xCELLigence RTCA、Cytek Aurora
- MABEL・PK/PDモデリングソフトウェア（EC20/受容体占有率逆算）Certara Phoenix WinNonlin、Certara NONMEM、MathWorks MATLAB SimBiology
試薬・キット4
- 受容体占有率フロー用抗体・ビーズ・染色試薬BD蛍光標識抗ヒトIgG検出抗体、BD Quantibrite PE定量ビーズ、BioLegend蛍光標識抗体
- SPR/BLIセンサーチップ・バイオセンサーCytiva Series S CM5/Protein Aチップ、Sartorius Octet AHC/SAバイオセンサー
- レポーターアッセイ・機能アッセイキットPromega ADCC/T Cell Activation Bioassay、Promega CellTiter-Glo、Cisbio HTRF cAMPキット
- 初代免疫細胞・全血・PBMCSTEMCELL Technologies ヒトPBMC、Lonza正常ヒト全血、Cytiva Ficoll-Paque PLUS
ADC7件
装置・機器4
- 遊離ペイロード・結合ペイロード定量用高感度LC-MS/MS（sub-nM検出）SCIEX Triple Quad 7500、Thermo Fisher Altis Plus/Orbitrap Exploris 480、Waters Xevo TQ-XS
- 総抗体・ADC・遊離ペイロード分離用HPLC/UHPLC・アフィニティ捕捉Agilent 1290 Infinity II、Waters ACQUITY UPLC、Thermo Vanquish
- ペイロード細胞毒性（in vitro potency）評価用プレートリーダー・生細胞解析Promega GloMax Discover（CellTiter-Glo検出）、Sartorius IncuCyte S3、Agilent xCELLigence RTCA
- リガンド結合アッセイ（総抗体/ADC ELISA・ECL）Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120、Tecan Sunrise/Spark
試薬・キット3
- ペイロード標準品・安定同位体標識内標準（MMAE/DM1/DXd等）MedChemExpress MMAE/MMAF標準品、Toronto Research Chemicals DM1、Alsachim ¹³C/¹⁵N標識内標準
- 細胞毒性・生存率アッセイキットPromega CellTiter-Glo 2.0、Promega CellTiter 96 (MTS)、Dojindo Cell Counting Kit-8
- アフィニティ捕捉試薬・S9フラクション（in vitroペイロード放出）Thermo Fisher Streptavidin磁気ビーズ、Cytiva Protein A Sepharose、Corning/Gibco肝S9フラクション
mRNA-LNP7件
装置・機器4
- 炎症性サイトカイン多重測定（ECL／ビーズマルチプレックス）Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120/V-PLEX、Luminex FLEXMAP 3D、Bio-Rad Bio-Plex 200
- 自然免疫細胞応答評価用フローサイトメーターBD FACSymphony A5、Cytek Aurora、Beckman Coulter CytoFLEX
- LNP物性（粒子径・封入率）評価（毒性・免疫と用量に関連）Malvern Panalytical Zetasizer Ultra（DLS）、Wyatt DynaPro、Agilent 1290 UHPLC
- 発現産物・TK定量（LC-MS/MSまたはRT-qPCR）Bio-Rad CFX Opus 96、Applied Biosystems QuantStudio 7 Flex、SCIEX Triple Quad 7500
試薬・キット3
- サイトカイン/補体活性化多重アッセイキットMSD V-PLEX Proinflammatory Panel 1 (Human)、R&D Systems/Bio-Techne Luminexパネル、Quidel MicroVue補体（C3a/SC5b-9）EIA
- 全血・PBMC刺激アッセイ用初代細胞STEMCELL Technologies ヒトPBMC、Lonza正常ヒト全血
- RT-qPCR/発現定量試薬Thermo Fisher TaqMan Assays、Bio-Rad iTaq Universal Probes Supermix
深掘り初回投与量設計
規制・注意開始用量の根拠と適用ガイダンスは、モダリティと適応（とりわけ抗がん剤かどうか）で変わります。抗がん剤の試験は患者を対象にするので、健常人を対象にする試験とは前提から違います。MABELを採るかどうかと安全係数は、標的作用の急峻さ、不可逆性、種差の大きさに応じて個別に正当化します。
一次資料FDA Guidance for Industry (2005) "Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"（MRSD算定）、ICH M3(R2)、ICH S6(R1)（バイオ医薬品の非臨床安全性）、ICH S9（抗悪性腫瘍薬の非臨床評価。開始用量はSTD10の1/10またはHNSTDの1/6）、ICH S12（遺伝子治療の非臨床バイオディストリビューション。予防ワクチン・化学合成オリゴは適用範囲外）、EMA Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials（初版2007／改訂2017、MABEL・TGN1412の教訓を反映）。