低分子Research × Nonclinical
低分子の研究・非臨床マップ
SAR最適化とADME、選択性パネル・hERG、標準化された毒性評価まで。 探索・設計から安全性・非臨床まで、そのモダリティのやり方で通しで追えます。
14トピック117装置・試薬の代表例4ワークストリーム
探索・設計
狙う疾患メカニズムと標的を決め、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。を選び、分子・ベクター・細胞を設計して候補を絞り込みます。ここでの選択が、後段の評価の仕方をすべて規定します。
標的選定・疾患仮説
どの疾患メカニズム・分子を標的として狙うか（モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。に応じた標的選定疾患を治すために介入すべき分子や細胞（標的）を選ぶ、創薬の最初の工程。）
やること（手法・実験）標的タンパクの立体構造に結合ポケット酵素や受容体の表面にあり、薬分子がはまり込むくぼみ。SBDDで設計の要件を読み取る場所。（活性部位・アロステリック部位）があるか＝druggabilityある標的が特定のモダリティで介入可能な性質を備えているか、という狙いやすさの指標。を評価。構造解析・in silicoコンピュータ上の計算で予測・解析すること。配列からT細胞エピトープのリスクを安価に広く洗い出す一次評価。でポケット検出、ケミカルツールで機序を検証読み出し・指標ポケットの有無・ドラッガビリティ、ヒト遺伝学ヒトの遺伝子変異と疾患の関連から標的の妥当性を評価する証拠。種差を避け因果に近い示唆を得る。・ノックダウン表現型分子が標的に結合するかなど、実際に現れる働き・性質のこと。、細胞内標的への到達性留意点タンパク間相互作用など浅い界面は難標的。細胞内・CNS脳と脊髄のことで、安全性薬理では意識・運動・体温などへの急な影響を評価する対象。など到達性は有利深掘り標的選定と疾患仮説モダリティ選択
標的と適応に対して、どのモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。が最も適しているか
やること（手法・実験）細胞膜を透過し、細胞内の酵素・受容体・タンパク間相互作用などを標的化します。経口投与と広い組織分布が可能で、合成・製造も確立しています読み出し・指標経口バイオアベイラビリティ投与した薬のうち、未変化のまま全身循環に到達する割合。静脈内投与を100%として比較する。、細胞内標的への到達、広い生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。留意点類縁分子との選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。確保が難しく、オフターゲット意図した標的以外の似た配列に結合・作用してしまうこと。核酸医薬の毒性や副作用の一因。毒性のリスクがあります。平坦な結合界面や一部のアンドラッガブル標的は狙いにくいです深掘りモダリティ選択ガイド分子・ベクター・細胞設計
配列・抗原・LNPmRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。・ベクター・細胞をどう設計するか（モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。別の設計変数と目標）
やること（手法・実験）構造ベース標的タンパク質の立体構造に候補分子を当てはめ、うまくはまるかを直接評価する手法。ドッキングが中核。設計（SBDD標的タンパク質の立体構造を手がかりに、そこに結合する分子を狙って設計する創薬手法。）とSAR分子の構造をどう変えると効き目や毒性がどう変わるかの関係。化合物最適化の指針になる。（構造活性相関分子の構造をどう変えると効き目や毒性がどう変わるかの関係。化合物最適化の指針になる。）でリードを最適化。複合体のX線構造や自由エネルギー計算で結合様式を読み、活性・選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。と同時に物性（溶解度・LogD・pKa緩衝が最もよく効くpHの目安となる値。重炭酸緩衝系ではおおよそ6付近にあるとされる。）と代謝安定性肝ミクロソームや肝細胞などを用いた試験管内試験で、薬物が代謝酵素によってどれだけ速く分解されるかを評価する指標。を多目的で詰めます読み出し・指標IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。/Ki、標的ファミリー内選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。、リガンド効率結合の強さを分子サイズ（重原子数）や脂溶性で割り引いて評価する効率指標。ヒットを次の最適化へ進めるかの判断に使う。（LE/LLE結合の強さを分子サイズ（重原子数）や脂溶性で割り引いて評価する効率指標。ヒットを次の最適化へ進めるかの判断に使う。）、溶解度・LogD・膜透過性化合物が細胞膜を透過する速さの指標。経口薬の吸収性の評価に使われる。、ミクロソーム代謝安定性肝ミクロソームや肝細胞などを用いた試験管内試験で、薬物が代謝酵素によってどれだけ速く分解されるかを評価する指標。留意点活性だけを追うと物性と代謝が崩れ、先へ進めなくなります。多パラメータ最適化が本質で、誘導体を回す合成の速さも律速になります深掘り分子・ベクター・細胞設計候補スクリーニング
候補分子・ベクター・細胞をどう絞り込むか（一次スクリーニング多数の抗体クローンから、次段に進める候補を結合・発現・多様性で手早く絞り込む初期の選抜作業。の設計）
やること（手法・実験）化合物ライブラリのHTS数万〜数十万の試料を同条件で測り、活性化合物（ヒット）を拾い上げる大規模なスクリーニング。（数十万〜百万規模）に加え、フラグメント創薬（FBDD）分子量300前後の小さな断片を標的に弱く結合させ、構造情報を頼りに薬らしく育てる低分子創薬法。、DNAエンコードライブラリ各低分子に固有のDNAバーコードを結合し、混合したまま標的への結合を選抜できる巨大化合物ライブラリ。（DEL各低分子に固有のDNAバーコードを結合し、混合したまま標的への結合を選抜できる巨大化合物ライブラリ。）、バーチャルスクリーニング多数の化合物を計算機上でふるいにかけ、合成・試験する候補を絞り込む手法。でヒットスクリーニングで活性を示し、次の確認に進める候補化合物。を取ります。ヒット確認DELで濃縮した候補が本当に結合・活性を持つかを、off-DNA合成と独立した測定で裏づける段階。→用量反応→カウンタースクリーンの順に偽陽性実際には結合や活性がないのに、計算や試験で当たりに見えてしまう候補。上位ヒットに必ず混じる前提で扱う。を落とします読み出し・指標ヒットスクリーニングで活性を示し、次の確認に進める候補化合物。率、IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。/EC50応答を半分まで立ち上げる濃度のことで、作動薬など活性化系の効力指標に使う。、Z′アッセイのシグナルとバックグラウンドの分離のよさを、差とばらつきから一つの数値で表す品質指標。因子・S/B比シグナルがバックグラウンドの何倍かを表す指標。アッセイのダイナミックレンジを示す。（アッセイ頑健性培養時間や試薬ロットなど条件を少し振っても、アッセイの値が耐えて安定する性質。）、選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。、再現性留意点凝集体タンパク質分子どうしが結合してできた高分子量の集合体です。有効性や免疫原性に影響するため、その含量を測ります。詳しく →形成・蛍光干渉・反応性化合物（PAINS標的を問わず多くのアッセイでヒットしやすい部分構造フィルター(多アッセイ干渉化合物)。）による偽陽性実際には結合や活性がないのに、計算や試験で当たりに見えてしまう候補。上位ヒットに必ず混じる前提で扱う。の除去が要になります。ヒットスクリーニングで活性を示し、次の確認に進める候補化合物。の化学的な発展性（合成展開のしやすさ）も同時に見ます
薬効・作用機序
標的に結合し・細胞に入り・狙った作用が出るかを、細胞から動物モデルまでで確かめます。「効くか」の中身はモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。ごとに大きく変わります。
結合・取り込み・発現評価
標的に結合し、細胞に入り、意図した分子効果（発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。・ノックダウン）まで到達するか
やること（手法・実験）SPR金属薄膜表面での光の共鳴変化を利用し、分子同士の結合と解離をリアルタイムに測る手法です。抗体などの親和性評価に広く使われます。詳しく →／BLIセンサー先端に結合した分子の膜厚変化を光の干渉で捉え、抗体などの結合・解離のしやすさ（親和性）をリアルタイムで測る手法です。詳しく →／ITCで結合の速度論と熱力学を取り、標的に留まる時間（residence time）まで見ます。細胞では膜透過性化合物が細胞膜を透過する速さの指標。経口薬の吸収性の評価に使われる。（PAMPA・Caco-2ヒト大腸がん由来の細胞株。単層が小腸上皮に近く、腸吸収の見込みを試験管内で測るのに使う。）と排出トランスポーター細胞内に入った化合物をエネルギーを使って外へ汲み出す膜輸送体。脳移行を妨げる。の影響を測り、CETSAリガンド結合でタンパク質の熱安定性が変わることを利用し、結合相手を探る手法。やNanoBRETで細胞内の標的到達を確認します読み出し・指標KD、kon/koff、滞留時間抗体が標的に結合し続ける時間。解離の遅さ（小さいkd）で長くなり、効き続けやすさに関わる。、ΔHDSCのピーク面積に対応する、変性に要した熱量。折りたたみのしっかりさを反映する。/ΔS、透過係数Pappレシーバー側へ移る速さを面積と初濃度で割った、見かけの透過係数。腸吸収の見込みを表す。・efflux ratio透過をB→AとA→Bの比で表す指標。2以上だとP-gpなどによる能動的な排出を疑う。、細胞内での標的占有薬が狙った標的に実際どれだけ結合しているかの度合い。標的占有とも呼ばれる。率留意点結合の強さより「細胞内で標的に届き、必要な時間とどまるか」が効きます。P-gp腸上皮などにある排出トランスポーター。取り込んだ薬を管腔側へ汲み出して吸収を下げる。の基質になると脳への移行が伸びません機能アッセイ・MoA確認
狙った作用機序（MoA）薬がどのように効くかの仕組み。力価試験はできる限りこれを反映した活性を測る。が細胞・組織レベルで実際に発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。し、期待する効力（EC50応答を半分まで立ち上げる濃度のことで、作動薬など活性化系の効力指標に使う。/IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。）を示すか
やること（手法・実験）酵素反応速度論で阻害様式（競合／非競合／不可逆）とKiを決め、細胞アッセイで機能変化を確認します。CRISPR狙った箇所のゲノム配列を書き換える技術。変化が恒久的で、オフターゲットのリスクが加わる。ノックアウト遺伝子を機能破壊する編集。切断後のNHEJで生じるインデルが読み枠をずらして機能を失わせる。や耐性変異の導入によるレスキュー実験で、効果が本当に狙った標的を介しているか（オンターゲットガイドが指し示す、本来切ってほしい標的の場所。ここでも大欠失など意図しない結果が起きうる。性）を示します読み出し・指標IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。/EC50応答を半分まで立ち上げる濃度のことで、作動薬など活性化系の効力指標に使う。、Ki、阻害様式、標的占有薬が狙った標的に実際どれだけ結合しているかの度合い。標的占有とも呼ばれる。率、耐性変異でのシフト、下流シグナルの変化留意点細胞毒性物質が細胞の生存や増殖を障害する性質のことで、過剰な細胞毒性条件下では偽陽性の遺伝毒性シグナルが生じやすくなる。による見かけの効果と、真の標的阻害を切り分ける必要があります。不可逆阻害剤トランスポーターの働きをふさぐ薬。他の基質薬の輸送を妨げ、短期間で濃度を変える。ではkinact/KIで評価します深掘り中和・機能アッセイ薬効モデル評価
in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。・オルガノイド・動物モデルで薬効（作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。に沿った効果）を示せるか
やること（手法・実験）疾患モデル動物へ経口・静注で投与し、薬効と同時に血漿・組織中の曝露量を必ず取ります。用量―曝露―薬効（PK/PD薬が体内でどう動くか（薬物動態＝PK）と、体にどう効くか（薬力学＝PD）を合わせて見る考え方。）を結び、有効な曝露域を決めます読み出し・指標腫瘍増殖抑制率（TGI）・症状スコア等の薬効指標、ED50、有効時の血漿中濃度、標的占有薬が狙った標的に実際どれだけ結合しているかの度合い。標的占有とも呼ばれる。率留意点薬効が出ないとき、曝露不足なのか薬理が足りないのかを切り分けられないと開発判断を誤ります。動物とヒトの代謝差にも注意が要ります深掘り薬効モデル評価バイオマーカー・PD評価
作用が体内で起きているか（薬効・作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。の発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。）を、どのマーカーと測定法で読むか
やること（手法・実験）標的経路の下流マーカー（基質のリン酸化など）を腫瘍・血液・皮膚などで測り、曝露とPD抑制の関係を作ります。これを用量設定の根拠にします読み出し・指標PDマーカーの抑制率、PDのEC50応答を半分まで立ち上げる濃度のことで、作動薬など活性化系の効力指標に使う。/IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。、抑制の持続時間、曝露量との相関留意点採取できる組織で測れるマーカーを選べるかが実務上の制約です。臨床でも同じ測定ができるかを設計段階で考えます深掘りバイオマーカー・PD評価
送達・体内動態
体内でどこに・どれだけ・どのくらいの期間届くかを見ます。抗体のPKと、AAV遺伝子治療で遺伝子を運ぶウイルスベクター。血清型によって集まりやすい組織が異なる。や細胞治療生きた細胞そのものを有効成分とする医薬。CAR-Tなどが代表。の「動態」は、そもそも測り方の枠組みが異なります。
PK/PD・曝露評価
血中濃度・半減期薬の血中濃度が半分に下がるまでの時間。抗体フラグメントでは短く、延長の工夫が要る。・作用持続を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。ごとにどの分析物・どの手法で見るか
やること（手法・実験）げっ歯類・非げっ歯類で経口／静注のPK（Cmax投与後に達する最も高い血中濃度。薬がどれくらいの速さで届くかの指標。・AUC遠心中の試料の沈み方を光で測り、分子の大きさや会合状態を調べる分析装置です。純度や凝集の評価に使います。詳しく →・t1/2・CL・Vd・F）を取得します。並行して肝ミクロソーム肝細胞をすりつぶして得た小胞体由来の画分。CYPなどの代謝酵素が濃縮され、代謝安定性の評価に使う。・肝細胞での代謝安定性肝ミクロソームや肝細胞などを用いた試験管内試験で、薬物が代謝酵素によってどれだけ速く分解されるかを評価する指標。、血漿タンパク結合薬がアルブミンなど血中のタンパク質に結合すること。結合が強いと薬は血中に留まり分布容積は小さくなる。、CYP肝臓に多く存在する代表的な薬物代謝酵素群。多くの低分子医薬の代謝を担う。阻害・誘導、トランスポーター細胞膜にあり薬を細胞外へ汲み出したり内へ引き込んだりして、体内濃度を左右するタンパク質。相互作用をin vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。で押さえます読み出し・指標バイオアベイラビリティ投与した薬のうち、未変化のまま全身循環に到達する割合。静脈内投与を100%として比較する。（F）、クリアランス薬が血中から取り除かれる速さ。ADCでは薬物が多く付いた高DAR種ほど速まりやすい。、半減期薬の血中濃度が半分に下がるまでの時間。抗体フラグメントでは短く、延長の工夫が要る。、非結合分率血液や反応液中で、タンパクに結合せず自由に存在する薬物の割合。代謝や作用に関わるのはこの分。（fu）、CYP肝臓に多く存在する代表的な薬物代謝酵素群。多くの低分子医薬の代謝を担う。阻害IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。、代謝安定性肝ミクロソームや肝細胞などを用いた試験管内試験で、薬物が代謝酵素によってどれだけ速く分解されるかを評価する指標。（CLint）留意点低分子でもっとも作り込まれた領域です。経口吸収と代謝安定性肝ミクロソームや肝細胞などを用いた試験管内試験で、薬物が代謝酵素によってどれだけ速く分解されるかを評価する指標。が律速になりやすく、PBPKによるヒトPK予測の精度が開発判断を左右します組織分布・biodistribution
目的の組織・細胞に届いているか、そして不要な臓器（特に肝・脾や生殖腺）へ過度に集まっていないかを、組織別にどう定量するか。
やること（手法・実験）14C等で放射標識放射性同位体で分子を標識し、組織ごとの総量をカウントして分布を測る手法。した化合物を投与し、全身凍結切片固定せず凍らせて薄く切った組織標本。抗原の形が保たれ、抗体本来の結合を見やすい。の定量的全身オートラジオグラフィー（QWBA）で臓器ごとの分布と消失を可視化します。組織中濃度はLC-MS/MS液体クロマトグラフィーと質量分析を組み合わせ、断片を一つずつ読んで配列や修飾部位を特定する手法。でも定量し、脳移行やメラニン結合の有無を確認します読み出し・指標組織／血漿濃度比（Kp）、組織別のTmax投与後にCmaxに達するまでの時間で、薬物の吸収速度の指標として用いられる。・消失半減期薬の血中濃度が半分に下がるまでの時間。抗体フラグメントでは短く、延長の工夫が要る。、脳内非結合分率血液や反応液中で、タンパクに結合せず自由に存在する薬物の割合。代謝や作用に関わるのはこの分。、排泄経路と回収率添加した既知量の標準物質に対して試験で実際に測定された値の割合を示す指標で、試験の正確さを表す。（マスバランス）留意点放射標識放射性同位体で分子を標識し、組織ごとの総量をカウントして分布を測る手法。体を用いたADME薬物の吸収・分布・代謝・排泄という体内動態の4要素。脂溶性の設計とも深く関わる。・マスバランス試験は、代謝物プロファイルとあわせてヒト試験の設計根拠になります（ICH M3(R2)臨床試験を支える非臨床安全性試験の実施時期や内容の全体像を示すICHガイドライン。）深掘り組織分布評価
安全性・非臨床
免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。・オフターゲット・毒性を評価し、ヒト初回用量を設計します。ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。の枠組みは共通でも、着目する毒性と用量の考え方はモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。で分かれます。
免疫原性・ADA
抗薬物抗体（ADA）投与した薬に対して患者の体内でできる抗体。効果や安全性に影響しうるため監視される。や免疫反応をどのモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。でどう捉えるか
やること（手法・実験）低分子はタンパク質ではないため、抗薬物抗体（ADA）投与した薬に対して患者の体内でできる抗体。効果や安全性に影響しうるため監視される。を測る免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。評価は原則として対象外です。代わりに、反応性代謝物が生体高分子と共有結合してハプテンとなる経路をリスクとして見ます。肝ミクロソーム肝細胞をすりつぶして得た小胞体由来の画分。CYPなどの代謝酵素が濃縮され、代謝安定性の評価に使う。中でのGSH酸化還元系に使う還元型のチオール試薬。酸化型と組み合わせ、誤対合ジスルフィドの再編成を助ける。トラッピングや、放射標識放射性同位体で分子を標識し、組織ごとの総量をカウントして分布を測る手法。体を用いた共有結合量の測定を行います読み出し・指標GSH酸化還元系に使う還元型のチオール試薬。酸化型と組み合わせ、誤対合ジスルフィドの再編成を助ける。付加体の有無と生成量、タンパクへの共有結合量（covalent binding）、構造アラート化合物の構造から変異原性が疑わしいと見抜くための目印となる部分構造。の有無留意点抗体医薬のADA投与した抗体医薬を異物とみなして患者の免疫系が作る抗体。薬の効果低下や安全性の問題を招く。・中和抗体ウイルスベクターのカプシドなどに結合し、細胞に届く前に働きを失わせる抗体。再投与の壁になる。の枠組みは適用されません。特異体質性の薬物性肝障害などとの関連で議論され、設計段階で構造アラート化合物の構造から変異原性が疑わしいと見抜くための目印となる部分構造。（アニリン・チオフェン等）を避けるのが実務的な対策になります深掘り免疫原性・ADAオフターゲット・交差反応性
意図しない標的・組織・配列への作用を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。ごとに適した方法で評価できているか
やること（手法・実験）標的ファミリー内の選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。（キナーゼパネル等）と、ファミリー外の広域セーフティパネル（GPCR細胞膜を貫通し多くの薬の標的となる受容体群。近年クライオEMで構造が解かれつつある。・イオンチャネル・トランスポーター・酵素）で当たりを網羅的に見ます。心毒性に直結するhERG心筋の再分極を担うカリウムチャネルの一種。薬が塞ぐとQT延長や不整脈につながるため早期に評価する。は自動パッチクランプ板の微小な穴に細胞を吸い付け、多数のウェルを一度に記録するパッチクランプ。高いスループットが特徴。で必ず評価します読み出し・指標パネル各標的の阻害率・IC50対象の働きを半分に抑えるのに必要な薬物濃度で、値が小さいほど強く阻害する。hERG阻害の強さを表す。、選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。スコア、hERG心筋の再分極を担うカリウムチャネルの一種。薬が塞ぐとQT延長や不整脈につながるため早期に評価する。 IC50と曝露に対する安全域、CiPAhERG単独に頼らず、複数のイオンチャネルへの作用を統合してTdPリスクを予測する枠組み。関連チャネル（Nav1.5・Cav1.2）への作用留意点低分子で最大のリスク源です。構造の似た標的ほど外しにくく、選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。の確保が化学最適化の主戦場になります深掘り組織交差反応性毒性・安全性薬理
反復投与毒性・臓器毒性・免疫毒性薬剤が意図せず免疫系の機能を抑制または過剰に活性化させる、臓器毒性とは区別される有害作用のこと。・遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。ごとにどう評価するか
やること（手法・実験）ICH M3(R2)臨床試験を支える非臨床安全性試験の実施時期や内容の全体像を示すICHガイドライン。に沿って、げっ歯類・非げっ歯類でのGLP非臨床試験の信頼性を担保するための基準。申請用のhERG試験などで求められる。反復投与毒性試験薬を繰り返し与え、どの臓器がどの量から傷むか、回復するかを調べる中核の毒性試験。を実施します。並行して遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。バッテリー（Ames、in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。小核／染色体異常、in vivo生きた動物の体内で試験を行うこと。物質が吸収・代謝を受けた実際の状態での影響を見られる。小核）と、安全性薬理心血管・中枢神経・呼吸への急な影響を、臓器毒性とは別枠で見る評価(コア・バッテリー)。コアバッテリー生命維持に直結する心血管系・中枢神経系・呼吸系の三系を、ヒト初回投与前に最低限評価すべき共通試験セットとしてICH S7Aが定めた枠組み。（心血管・中枢・呼吸：ICH S7A日米欧の規制当局が合意した、ヒト用医薬品の安全性薬理試験に関する国際的なガイドライン。/S7B）を組みます読み出し・指標NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。、標的臓器反復投与毒性試験で、薬によって害が最初に現れると特定される臓器のこと。毒性と可逆性、毒性動態（TK）での曝露、遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。の陰性／陽性、QT・血圧・心拍、中枢所見（Irwin）、呼吸機能留意点枠組みがもっとも標準化されたモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。です。変異原性不純物DNAを傷つけうる有機不純物。元素不純物とは別枠で管理される。はICH M7医薬品中のDNA反応性（変異原性）不純物を評価・管理し、発がんリスクを抑えるためのガイドライン。、光毒性光を吸収した薬剤が皮膚や眼で組織を傷つける、免疫を介さない毒性。光線過敏症のうち免疫が関与しない型を指す。はICH S10医薬品の光安全性評価について規制当局が合意した国際ガイドライン。と、化合物固有のリスクに応じたガイドラインが重なります深掘り毒性・安全性薬理初回投与量設計
ヒト初回投与量臨床で最初にヒトへ投与する用量。非臨床データから安全な出発点として推定する。（FIH）をどの根拠から設計するか
やること（手法・実験）動物NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。からHED動物の用量を体表面積換算でヒトの用量に直した値(ヒト等価用量)のこと。を体表面積換算で求め、安全係数動物からヒトへの当てはめに残る不確かさを見込んで初回量を下げる除数で、標準は10とされる。（通常10、根拠に応じ調整）を掛けてMRSD感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。を算出（FDA 2005 MRSDガイダンス／ICH M3(R2)臨床試験を支える非臨床安全性試験の実施時期や内容の全体像を示すICHガイドライン。）。必要に応じPAD薬理作用が出始める用量(薬理活性量)で、開始用量が近すぎないか照らし合わせる。と比較。読み出し・指標MRSD感度の高い種のHEDを安全係数で割って求める、最初に投与してよい上限量。（mg/kgまたはmg/m2）、NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。/HED動物の用量を体表面積換算でヒトの用量に直した値(ヒト等価用量)のこと。、安全係数動物からヒトへの当てはめに残る不確かさを見込んで初回量を下げる除数で、標準は10とされる。留意点最も標準化された枠組み。急性・オフターゲット毒性が用量制限になることが多い。深掘り初回投与量設計