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siRNA・ASO（核酸）Research × Nonclinical

siRNA・ASO（核酸）の研究・非臨床マップ

化学修飾とコンジュゲート送達、オフターゲットと肝腎毒性。 探索・設計から安全性・非臨床まで、そのモダリティのやり方で通しで追えます。

15トピック138装置・試薬の代表例4ワークストリーム
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探索・設計

狙う疾患メカニズムと標的を決め、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →を選び、分子・ベクター・細胞を設計して候補を絞り込みます。ここでの選択が、後段の評価の仕方をすべて規定します。

  1. 標的選定・疾患仮説

    どの疾患メカニズム・分子を標的として狙うか（モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →に応じた標的選定疾患を治すために介入すべき分子や細胞（標的）を選ぶ、創薬の最初の工程。詳しく →）

    やること（手法・実験）配列がアクセス可能なRNA（mRNA・pre-mRNA・lncRNA）を標的化。タンパクとして『アンドラッガブル』な標的もRNAレベルでノックダウン/スプライス改変で狙える。標的配列選定とオフターゲット回避を設計
    読み出し・指標ノックダウン/スプライス改変の表現型、標的RNA発現・配列保存性、ヒト遺伝学（機能喪失が保護的か）、送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →組織との整合
    留意点送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →可能組織（GalNAc結合で肝、髄腔内投与薬を脳脊髄液に直接投与する経路。血液脳関門を回避して中枢神経系へ核酸などを届ける。詳しく →でCNS脳と脊髄のことで、安全性薬理では意識・運動・体温などへの急な影響を評価する対象。詳しく →など）に標的発現が限られる。ハプロ不全型のように機能増強が必要な標的には不向き
    深掘り標的選定と疾患仮説

    詳しく（装置・試薬10件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  2. モダリティ選択

    標的と適応に対して、どのモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →が最も適しているか

    やること（手法・実験）配列相補性で標的mRNAをノックダウン（siRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。詳しく →によるRNAi二本鎖RNAが配列特異的に標的mRNAを分解する仕組み。siRNAの作用機構の基盤。詳しく →）、またはスプライシングや機能を調節（ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →）します。GalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。詳しく →による肝細胞指向性など、送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →技術で到達組織が規定されます
    読み出し・指標標的mRNA／タンパクの発現低下、配列設計による標的の広さ（アンドラッガブル標的も対象化しやすい）
    留意点裸の核酸は送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →が難しく、実用上は肝など送達可能な組織に偏りやすいです。配列相補性に依存するハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →由来のオフターゲットも設計時に評価します
    深掘りモダリティ選択ガイド

    詳しく（装置・試薬11件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  3. 分子・ベクター・細胞設計

    配列・抗原・LNPmRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。・ベクター・細胞をどう設計するか（モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →別の設計変数と目標）

    やること（手法・実験）配列選択後、化学修飾（2'-MOE核酸の糖の2'位に施す化学修飾。標的との結合親和性とヌクレアーゼ耐性を高める。詳しく →／2'-O-MeRNA糖部分の2'位の水酸基にメチル基を付加する化学修飾で、免疫認識の回避などに関与する。詳しく →／LNA糖の2'-Oと4'-Cを架橋して立体配座を固定した核酸修飾。短い鎖でも非常に強い結合を実現する。、ホスホロチオエート（PS）リン酸骨格の酸素の一つを硫黄に置き換えた核酸の修飾。分解耐性を高め、体内動態にも寄与する。詳しく →骨格）で安定性・親和性・ヌクレアーゼ耐性を付与。肝臓標的ではGalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。詳しく →でASGPR肝細胞表面に多く発現する受容体。GalNAcが結合し、核酸を肝細胞へ取り込ませる入口になる。詳しく →経由の肝細胞取り込みを設計
    読み出し・指標標的ノックダウン効率・持続、ヌクレアーゼ核酸を分解する酵素です。製造では培養由来の残存DNA/RNAを分解・除去して製品の純度を高める目的で使い、ベンゾナーゼが代表例です。詳しく →耐性・半減期、オフターゲット（配列相同性・ハイブリダイゼーション依存）、送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →組織分布
    留意点PS骨格・化学修飾は忍容性（肝毒性・補体活性化・血小板減少など）に影響し得るため設計と安全性がトレードオフ。GalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。詳しく →は実質的に肝限定の送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →
    深掘り分子・ベクター・細胞設計

    詳しく（装置・試薬0件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  4. 候補スクリーニング

    候補分子・ベクター・細胞をどう絞り込むか（一次スクリーニングの設計）

    やること（手法・実験）標的転写産物に沿って配列ウォーキングで多数の候補を設計し、細胞系でのノックダウン効率スクリーニング（qPCRやレポーター）。ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →はギャップマー中央にDNA部（ギャップ）を、両翼に高親和性修飾を配したASOの構造。中央でRNase Hに標的RNAを切らせる。詳しく →設計、siRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。詳しく →は化学修飾・GalNAc等の送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →を組み合わせて比較。
    読み出し・指標標的mRNAノックダウン率・IC50、用量依存性、オフターゲット（シード配列由来）傾向、（ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →）ハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →非依存毒性のフラグ
    留意点配列由来のオフターゲットとケミストリー由来の毒性は別軸なので、絞り込み段階から分けて評価する設計が有効です。
    深掘り候補スクリーニング（抗体）

    詳しく（装置・試薬12件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

薬効・作用機序

標的に結合し・細胞に入り・狙った作用が出るかを、細胞から動物モデルまでで確かめます。「効くか」の中身はモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →ごとに大きく変わります。

  1. 結合・取り込み・発現評価

    標的に結合し、細胞に入り、意図した分子効果（発現・ノックダウン）まで到達するか

    やること（手法・実験）トランスフェクション培養細胞に外来の核酸を導入する操作。ウイルスベクターの一過性の産生などに用いられる。詳しく →試薬使用時とフリーアップテイク（gymnosis／GalNAc結合体など）の両条件で細胞内取り込みを評価し、標的RNAのノックダウンをRT-qPCRで、タンパクレベルをウエスタン・ELISA抗原と抗体の結合を酵素反応による発色などで検出し、目的の物質の有無や量を測る手法です。不純物や力価の測定に広く使われます。詳しく →で定量。用量反応からIC50を算出。
    読み出し・指標標的RNAノックダウン率（%）、IC50、タンパク低下、細胞内取り込み量
    留意点送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →手段（裸／複合体／コンジュゲート）で活性が桁で変わるため、想定する送達様式に合わせた条件設定が必要です。GalNAc結合体は肝細胞への取り込みを前提とする点にも留意します。オフターゲットの確認も別途行います。
    深掘り結合速度論（SPR/BLI）

    詳しく（装置・試薬10件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  2. 機能アッセイ・MoA確認

    狙った作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →（MoA）が細胞・組織レベルで実際に発現し、期待する効力（EC50応答を半分まで立ち上げる濃度のことで、作動薬など活性化系の効力指標に使う。詳しく →/IC50）を示すか

    やること（手法・実験）標的発現細胞で標的mRNA/タンパクのノックダウンを定量し、下流の表現型変化まで確認。スクランブル/ミスマッチ配列を陰性対照に配列特異性を示す。ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →はギャップマー中央にDNA部（ギャップ）を、両翼に高親和性修飾を配したASOの構造。中央でRNase Hに標的RNAを切らせる。詳しく →等でRNase HDNAとRNAが対合した二本鎖のRNA鎖を選択的に切断する細胞内酵素。ギャップマー型ASOの分解作用を担う。詳しく →依存の分解、siRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。詳しく →はRISCsiRNAが取り込まれ、標的mRNAを切断するタンパク質複合体。中心でAgo2が働く。依存の切断を想定した設計で評価
    読み出し・指標標的mRNA残存率（RT-qPCR）・タンパク残存率（ELISA抗原と抗体の結合を酵素反応による発色などで検出し、目的の物質の有無や量を測る手法です。不純物や力価の測定に広く使われます。詳しく →/WB）のIC50、下流表現型（機能マーカー）
    留意点gymnotic取り込みかトランスフェクション培養細胞に外来の核酸を導入する操作。ウイルスベクターの一過性の産生などに用いられる。詳しく →かで効力が変わります。オフターゲット・免疫刺激（配列由来）の確認も併せて検討します。（モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →差）GalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。詳しく →体は肝細胞のASGPR肝細胞表面に多く発現する受容体。GalNAcが結合し、核酸を肝細胞へ取り込ませる入口になる。詳しく →経由で肝取り込みを高める設計で、組織指向性ウイルスベクターが特定の組織や細胞に取り込まれやすい性質。AAVではカプシドの血清型で変わる。詳しく →が効力・安全性を左右します
    深掘り中和・機能アッセイ

    詳しく（装置・試薬9件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  3. 薬効モデル評価

    in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく →・オルガノイド・動物モデルで薬効（作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →に沿った効果）を示せるか

    やること（手法・実験）配列がヒト標的に特異的なため、種を越えて配列一致する（クロスリアクティブな）分子を用いるか、げっ歯類標的に一致するサロゲート配列を設計してin vivo薬効（標的mRNA/タンパクのノックダウン）を確認します。GalNAc等の肝指向性送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →はアシアロ糖タンパク質受容体（ASGPR）肝細胞表面に多く発現する受容体。GalNAcが結合し、核酸を肝細胞へ取り込ませる入口になる。詳しく →等の取り込み受容体の発現組織に依存します。
    読み出し・指標標的mRNA/タンパクのノックダウン率・持続、下流の機能・バイオマーカー変化
    留意点ヒト特異的配列は動物で薬効が出ないため、サロゲート/交差反応ある抗原に対して生じた抗体が、構造の類似した別の抗原にも結合・反応する現象。詳しく →配列の設計が前提です。ハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →依存のオフターゲットにも留意します
    深掘り薬効モデル評価

    詳しく（装置・試薬11件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  4. バイオマーカー・PD評価

    作用が体内で起きているか（薬効・作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →の発現）を、どのマーカーと測定法で読むか

    やること（手法・実験）標的mRNAのノックダウン率を主要PDとして評価。標的mRNAをRT-qPCR/ddPCRで、標的タンパクをELISA抗原と抗体の結合を酵素反応による発色などで検出し、目的の物質の有無や量を測る手法です。不純物や力価の測定に広く使われます。詳しく →・LC-MS液体クロマトグラフで成分を分離したうえで質量分析計にかけ、分子量を測って物質の同定や定量を行う手法です。詳しく →で測定。ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →のスプライス調整型ではスプライシング産物の変化を評価
    読み出し・指標標的mRNAノックダウン率（%）、標的タンパク減少率、スプライス産物比
    留意点作用組織での測定が重要です。特にGalNAc結合siRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。詳しく →は肝細胞への取り込みに設計されており、肝が主な作用組織となるため、血中マーカーが標的組織の作用を代表するか確認が必要です
    深掘りバイオマーカー・PD評価

    詳しく（装置・試薬8件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

送達・体内動態

体内でどこに・どれだけ・どのくらいの期間届くかを見ます。抗体のPKと、AAV遺伝子治療で遺伝子を運ぶウイルスベクター。血清型によって集まりやすい組織が異なる。詳しく →や細胞治療生きた細胞そのものを有効成分とする医薬。CAR-Tなどが代表。詳しく →の「動態」は、そもそも測り方の枠組みが異なります。

  1. PK/PD・曝露評価

    血中濃度・半減期・作用持続を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →ごとにどの分析物・どの手法で見るか

    やること（手法・実験）血漿中はハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →ELISA抗原と抗体の結合を酵素反応による発色などで検出し、目的の物質の有無や量を測る手法です。不純物や力価の測定に広く使われます。詳しく →やLC-MS液体クロマトグラフで成分を分離したうえで質量分析計にかけ、分子量を測って物質の同定や定量を行う手法です。詳しく →で測定します。血中からは速やかに消失する一方、標的組織（特に肝）に蓄積するため組織中濃度も評価し、GalNAc結合体は肝実質細胞への取り込みを前提に解釈します
    読み出し・指標血漿からの急速消失（短い血中半減期）、肝など組織中の蓄積濃度、薬理作用の長い持続（血中濃度と乖離）
    留意点血中消失の速さと作用持続の長さが乖離するため、血漿PKだけでは持続を説明できません。組織曝露と標的ノックダウン（PD）を併せて見ます
    深掘りPK/PD（FcRn・TMDD）

    詳しく（装置・試薬10件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  2. 組織分布・biodistribution

    目的の組織・細胞に届いているか、そして不要な臓器（特に肝・脾や生殖腺）へ過度に集まっていないかを、組織別にどう定量するか。

    やること（手法・実験）放射標識体・LC-MS液体クロマトグラフで成分を分離したうえで質量分析計にかけ、分子量を測って物質の同定や定量を行う手法です。詳しく →/MS・ハイブリダイゼーションELISA抗原と抗体の結合を酵素反応による発色などで検出し、目的の物質の有無や量を測る手法です。不純物や力価の測定に広く使われます。詳しく →（hybridization ELISA/HELISA）等で組織中濃度を測定。無修飾／コンジュゲート（GalNAc等）で分布が変わり、肝・腎への蓄積を中心に評価します。
    読み出し・指標組織別の親分子・代謝物濃度、肝・腎蓄積、標的mRNAノックダウン
    留意点GalNAc-siRNAは肝実質細胞（肝細胞）指向、多くのASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →は腎・肝に蓄積しやすい点が分布の要点です。
    深掘り組織分布評価

    詳しく（装置・試薬13件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  3. 発現持続・用量反応

    投与した作用はどのくらい続くのか、そして用量を変えると反応はどう変わるのか

    やること（手法・実験）反復投与を前提に、標的mRNA/タンパク質のノックダウン深度と回復までの時間を追い、反復で定常状態に達する用量・投与間隔を設定します（肝ではGalNAc結合による肝細胞取り込みで作用が延長します）。
    読み出し・指標標的mRNA/タンパク質のノックダウン率と持続（数週〜月）、反復投与時の定常状態、用量-ノックダウン関係
    留意点薬理作用（ノックダウン持続）が血中濃度より長く続くことが多く、PK-PD乖離を前提に評価します。
    深掘り発現持続・用量反応

    詳しく（装置・試薬12件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

安全性・非臨床

免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。詳しく →・オフターゲット・毒性を評価し、ヒト初回用量を設計します。ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく →の枠組みは共通でも、着目する毒性と用量の考え方はモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →で分かれます。

  1. 免疫原性・ADA

    抗薬物抗体（ADA）投与した薬に対して患者の体内でできる抗体。効果や安全性に影響しうるため監視される。や免疫反応をどのモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →でどう捉えるか

    やること（手法・実験）配列・骨格（ホスホロチオエート骨格の酸素をイオウに置き換えた結合で、ヌクレアーゼ耐性を高める狙いがある。等）やCpGモチーフによるTLR病原体に共通する分子の形を見分ける、自然免疫の受容体（Toll様受容体）の一群です。細胞表面で細菌の成分を見るもの（TLR4 が LPS など）と、エンドソームで核酸を見るもの（TLR3・7・8 が RNA、TLR9 が DNA）があります。詳しく →依存の自然免疫活性化と、補体活性化を評価します。とくにサル反復投与毒性試験薬を繰り返し与え、どの臓器がどの量から傷むか、回復するかを調べる中核の毒性試験。詳しく →で補体系のモニタリングを組み込みます
    読み出し・指標補体スプリット産物（例：Bb、C3a、C5a）、サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。詳しく →、TLR病原体に共通する分子の形を見分ける、自然免疫の受容体（Toll様受容体）の一群です。細胞表面で細菌の成分を見るもの（TLR4 が LPS など）と、エンドソームで核酸を見るもの（TLR3・7・8 が RNA、TLR9 が DNA）があります。詳しく →関連の炎症所見
    留意点古典的なADAより自然免疫・補体活性化が中心の論点になります。GalNAc結合型など送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →形式で様相が変わります
    深掘り免疫原性・ADA

    詳しく（装置・試薬11件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  2. オフターゲット・交差反応性

    意図しない標的・組織・配列への作用を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →ごとに適した方法で評価できているか

    やること（手法・実験）配列相同性に依存するハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →依存オフターゲット（部分相補配列への作用）をin silicoで予測し、必要に応じてトランスクリプトーム等で確認します。加えて、化学修飾クラスに固有のハイブリダイゼーション非依存毒性（例：ホスホロチオエート骨格の酸素をイオウに置き換えた結合で、ヌクレアーゼ耐性を高める狙いがある。の蛋白結合、肝・腎への蓄積、補体活性化）を評価します。
    読み出し・指標予測オフターゲット遺伝子への影響、肝・腎の毒性所見、免疫刺激/補体関連の指標
    留意点オフターゲットには配列依存と化学クラス依存の2系統があり、切り分けて考えます。補体活性化はサル等で顕在化しやすい点にも留意します。
    深掘り組織交差反応性

    詳しく（装置・試薬10件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  3. 毒性・安全性薬理

    反復投与毒性・臓器毒性・免疫毒性薬剤が意図せず免疫系の機能を抑制または過剰に活性化させる、臓器毒性とは区別される有害作用のこと。詳しく →・遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。詳しく →を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →ごとにどう評価するか

    やること（手法・実験）齧歯類＋非齧歯類での反復投与毒性で肝・腎（近位尿細管）蓄積、クラス／化学修飾関連毒性、補体活性化（特にホスホロチオエート骨格の酸素をイオウに置き換えた結合で、ヌクレアーゼ耐性を高める狙いがある。型ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →）を評価。ハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →非依存/依存の両面。遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。詳しく →リスクは一般に低く、既知の化学修飾では標準バッテリーを省略し得るが、新規修飾ではS2(R1)に準じて個別に検討する。
    読み出し・指標肝腎の組織/機能マーカー、補体・凝固、注射部位、蓄積とTK、クラス毒性所見
    留意点化学修飾・送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →（GalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。詳しく →による肝細胞取り込み等）で毒性プロファイルが変わる。プロ炎症性・血小板影響に留意。核酸専用のICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → S13が策定中
    深掘り毒性・安全性薬理

    詳しく（装置・試薬11件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

  4. 初回投与量設計

    ヒト初回投与量（FIH）をどの根拠から設計するか

    やること（手法・実験）クラス共通の毒性（肝・腎蓄積、補体活性化、hybridization非依存/依存毒性）を踏まえ、反復投与毒性のNOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →からHEDを算出。組織蓄積を考慮した曝露ベースの評価を併用（ICH S6(R1)バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方を示すICHガイドライン。種選択などの枠組みを定める。詳しく →を参照しつつオリゴ核酸DNAやRNAの短い鎖を化学合成でつないだ分子で、核酸医薬原薬の多くを占める。詳しく →のクラス知見を適用）。
    読み出し・指標NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →/HED、組織（肝腎）蓄積・曝露、補体・炎症マーカー
    留意点化学修飾・送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →（GalNAc結合による肝細胞取り込み等）でクラス毒性プロファイルが変わる。
    深掘り初回投与量設計

    詳しく（装置・試薬0件・規制上の注意・他モダリティとの比較）→

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