安全性・非臨床Research × Nonclinical / トピック 14 of 15
毒性・安全性薬理
反復投与毒性・臓器毒性・免疫毒性薬剤が意図せず免疫系の機能を抑制または過剰に活性化させる、臓器毒性とは区別される有害作用のこと。・遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。を、モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。ごとにどう評価するか
ヒト初回投与の用量設定と安全域、標的臓器の特定、可逆性の判断に必要な情報を得るための中核試験だからです。モダリティによって主たる毒性の出方（標的関連か、化学ペイロード由来か、自然免疫か、生体内分布・発現分布か）が大きく変わるため、評価設計を作り分けます。
7モダリティを比較78装置・試薬の代表例
共通の考え方反復投与毒性は臨床投与経路・臨床曝露を反映する用量で実施し、標的臓器・NOAEL/HNSTD・可逆性・TK（曝露相関）を読み出します。安全性薬理（S7A：心血管・呼吸・中枢の中核バッテリー／S7B：心室再分極・QT）を組み込み、モダリティの性質に応じて別建ての免疫毒性・遺伝毒性評価を追加するのが基準的な流れです。生物製剤では標準的な遺伝毒性バッテリーは通常適用外で、化学ペイロードや新規化学修飾がある場合に個別に検討します。
モダリティ別の進め方（7比較）
モダリティアプローチ（手法）読み出し・指標留意点
抗体（mAb）薬理学的に妥当な関連動物種標的があり抗体がヒトと同様に結合する、毒性試験に適した動物種。TCRが選択の手がかりになる。（多くはサル、標的交差性次第で選定）で反復投与毒性（ICH S6(R1)バイオ医薬品の非臨床安全性評価の考え方を示すICHガイドライン。種選択などの枠組みを定める。）。標的関連毒性・サイトカイン放出免疫が短時間で信号物質を大量に放出し、発熱・血圧低下・臓器障害へ進む激しい反応。、必要に応じ組織交差反応性抗体が想定外の正常組織に結合しないかを網羅的に調べる評価。（TCRT細胞が抗原を認識する受容体。他家CAR-Tではこれを壊してGvHDを防ぐ設計がある。）や免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。のモニタリングを組み込む。DNA相互作用がないため標準的な遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。バッテリーは通常不要（S6(R1)）。初回ヒト用量は作動性が強い場合MABEL薬の作用がごくわずかに出始めると見込む用量で、抗体など高リスク薬の初回量設計に使う。の考え方で設定する。NOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。/HNSTD、標的臓器反復投与毒性試験で、薬によって害が最初に現れると特定される臓器のこと。、TK/免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。（ADA投与した抗体医薬を異物とみなして患者の免疫系が作る抗体。薬の効果低下や安全性の問題を招く。）、サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。、可逆性FcRnIgGを細胞内でリサイクルして血中半減期を延ばす受容体。サイレンシング設計でも結合を残すことが多い。リサイクルで半減期薬の血中濃度が半分に下がるまでの時間。抗体フラグメントでは短く、延長の工夫が要る。が週単位・標的介在性クリアランス（TMDD）抗体が標的に結合して複合体ごと消失するために生じる、用量応答の非線形な振る舞い。で非線形になりやすい。抗がん抗体はICH S9進行がん治療薬に特化した非臨床評価に関する国際ガイドラインで、対象患者の状況を踏まえた安全性試験の実施範囲・時期を規定している。で試験の範囲・期間を合理化し、関連種が1種のみのこともある
ADC抗体骨格に加えペイロード抗体薬物複合体(ADC)で抗体に結合させる強力な細胞毒(薬物)です。抗体によって標的の細胞まで運ばれ、そこで細胞を殺す作用を担います。詳しく →由来のオフターゲット意図した標的以外の似た配列に結合・作用してしまうこと。核酸医薬の毒性や副作用の一因。毒性を評価。関連動物種標的があり抗体がヒトと同様に結合する、毒性試験に適した動物種。TCRが選択の手がかりになる。（S6(R1)）での評価に加え、ペイロード/リンカーADCで抗体とペイロードをつなぐ部分。両者の結合や体内での薬物放出の性質を左右する。は小分子と同様に扱い、その遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。・安全性薬理心血管・中枢神経・呼吸への急な影響を、臓器毒性とは別枠で見る評価(コア・バッテリー)。を検討。多くは抗がんでS9枠組み。骨髄抑制・肝毒性など標的臓器反復投与毒性試験で、薬によって害が最初に現れると特定される臓器のこと。、HNSTD、遊離ペイロード抗体薬物複合体(ADC)で抗体に結合させる強力な細胞毒(薬物)です。抗体によって標的の細胞まで運ばれ、そこで細胞を殺す作用を担います。詳しく →のTK、可逆性毒性は標的非依存のペイロード抗体薬物複合体(ADC)で抗体に結合させる強力な細胞毒(薬物)です。抗体によって標的の細胞まで運ばれ、そこで細胞を殺す作用を担います。詳しく →毒性が支配的なことが多い。切断（cleavable）リンカーADCで抗体とペイロードをつなぐ部分。両者の結合や体内での薬物放出の性質を左右する。は全身の遊離ペイロード曝露に留意
mRNA-LNP齧歯類等でLNPmRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。製剤製剤。原薬を処方・充填して、最終的な投与形態に仕上げた製品。としての反復投与毒性。自然免疫病原体を素早く感知して働く生体防御の仕組み。dsRNAをウイルスの痕跡とみなし炎症反応を起こします。応答・注射部位反応・肝（LNP分布）を重点評価し、補体・サイトカインをモニタリング。安全性薬理心血管・中枢神経・呼吸への急な影響を、臓器毒性とは別枠で見る評価(コア・バッテリー)。を組み込む。注射部位所見、肝逸脱承認された手順や規格から外れた事象。GMPでは発見したら記録し、製品品質への影響を評価してロットの可否を判断します。詳しく →酵素、サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。/補体、血液学・急性期反応、局所忍容性患者が薬や投与に伴う痛み・刺激などをどれだけ耐えられるかの度合い。高張の製剤などで評価される。生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。（発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。分布）と製剤製剤。原薬を処方・充填して、最終的な投与形態に仕上げた製品。（脂質・イオン化脂質脂質ナノ粒子(LNP)の主要材料で、pHによって電荷が変わる脂質です。核酸を包み込み、細胞の中へ送り込む役割を担います。詳しく →）依存性が大きい。予防ワクチン用途では該当するワクチンガイダンスに沿う
AAV（遺伝子治療）臨床経路・ベクター・導入遺伝子ベクターで細胞に運んで働かせる目的の遺伝子。を反映した設計で、生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。と統合した長期観察を伴う毒性試験。肝毒性・背根神経節（DRG）病変・免疫応答（自然/獲得、補体）を重点評価。FDA/EMAの遺伝子治療ガイダンスに基づく。肝逸脱承認された手順や規格から外れた事象。GMPでは発見したら記録し、製品品質への影響を評価してロットの可否を判断します。詳しく →酵素・肝組織、DRG/末梢神経病理、生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。・導入遺伝子ベクターで細胞に運んで働かせる目的の遺伝子。発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。、免疫応答、可逆性/持続性通常は単回投与で、既存の抗AAV遺伝子治療で遺伝子を運ぶウイルスベクター。血清型によって集まりやすい組織が異なる。中和抗体ウイルスベクターのカプシドなどに結合し、細胞に届く前に働きを失わせる抗体。再投与の壁になる。があると効果・毒性評価に影響するため被験動物選定に留意。長期フォローアップ遺伝子治療後の有効性の持続と遅発性の安全性事象を把握するために行う長期間の経過観察。と挿入変異ベクターがゲノムに組み込まれる際、近くの遺伝子の働きを乱し発がんなどを招くリスク。リスク（非組込み型AAVでは一般に低いが完全には否定できない）、導入遺伝子ベクターで細胞に運んで働かせる目的の遺伝子。の過剰発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。毒性も考慮
siRNA・ASO（核酸）齧歯類＋非齧歯類での反復投与毒性で肝・腎（近位尿細管）蓄積、クラス／化学修飾核酸の糖・骨格・末端に施し、安定性・結合力・免疫原性を整える改変。関連毒性、補体活性化T細胞を抗原刺激や人工的な刺激試薬で活性化し、増殖・機能発揮できる状態に誘導する操作。（特にホスホロチオエート骨格の酸素をイオウに置き換えた結合で、ヌクレアーゼ耐性を高める狙いがある。型ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。）を評価。ハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。非依存/依存の両面。遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。リスクは一般に低く、既知の化学修飾では標準バッテリー遺伝毒性評価において、性質の異なる複数の試験を組み合わせ、主要な遺伝的損傷をもれなく検出できるよう設計された標準的な試験セット。を省略し得るが、新規修飾ではS2(R1)に準じて個別に検討する。肝腎の組織/機能マーカー、補体・凝固、注射部位、蓄積とTK、クラス毒性同じ作用機序や構造を持つ薬の一群に共通して見られる毒性。既知であれば試験の要否判断の材料になる。所見化学修飾核酸の糖・骨格・末端に施し、安定性・結合力・免疫原性を整える改変。・送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。（GalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。による肝細胞取り込み等）で毒性プロファイルが変わる。プロ炎症性・血小板影響に留意。核酸専用のICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。 S13が策定中
細胞治療（CAR-T・iPS）従来の反復投与毒性より、造腫瘍性iPS細胞などに由来する製品で、分化しきらず腫瘍化する恐れのある細胞が残っていないか調べる安全性評価です。詳しく →/腫瘍原性残留DNAなどが含む遺伝子配列が正常細胞のがん化を引き起こす可能性を示す性質のこと。、生着・生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。・持続、オンターゲットガイドが指し示す、本来切ってほしい標的の場所。ここでも大欠失など意図しない結果が起きうる。/オフツモール、サイトカイン放出免疫が短時間で信号物質を大量に放出し、発熱・血圧低下・臓器障害へ進む激しい反応。（CRS分析の基準となる、純度が保証された原薬や不純物の標準物質(CRS)です。測定値の正しさを確かめ、不純物の同定・定量に使います。詳しく →）を評価。適切な動物モデル（同系/免疫不全/類似構築物）や必要に応じ患者由来細胞での評価。細胞治療生きた細胞そのものを有効成分とする医薬。CAR-Tなどが代表。の個別ガイダンス。腫瘍形成能、生体内分布投与した薬が体内のどこにどれだけ届き、どれだけ留まるかを測る評価のこと。・生着・持続、CRS分析の基準となる、純度が保証された原薬や不純物の標準物質(CRS)です。測定値の正しさを確かめ、不純物の同定・定量に使います。詳しく →/サイトカイン細胞が放出する免疫の情報伝達物質。細胞治療では効果と安全性のリードアウトになる。、標的外組織への影響薬物動態（PK）投与した薬が体内でどう吸収・分布・代謝・排泄されるか、その濃度推移を扱う考え方。ではなく細胞の動態（生着・増殖・持続）で捉える。標準毒性試験が成立しにくく製品特異的な設計になる。iPS由来は未分化細胞残存・造腫瘍性iPS細胞などに由来する製品で、分化しきらず腫瘍化する恐れのある細胞が残っていないか調べる安全性評価です。詳しく →が焦点
低分子ICH M3(R2)臨床試験を支える非臨床安全性試験の実施時期や内容の全体像を示すICHガイドライン。に沿って、げっ歯類・非げっ歯類でのGLP非臨床試験の信頼性を担保するための基準。申請用のhERG試験などで求められる。反復投与毒性試験薬を繰り返し与え、どの臓器がどの量から傷むか、回復するかを調べる中核の毒性試験。を実施します。並行して遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。バッテリー（Ames、in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。小核／染色体異常、in vivo生きた動物の体内で試験を行うこと。物質が吸収・代謝を受けた実際の状態での影響を見られる。小核）と、安全性薬理心血管・中枢神経・呼吸への急な影響を、臓器毒性とは別枠で見る評価(コア・バッテリー)。コアバッテリー生命維持に直結する心血管系・中枢神経系・呼吸系の三系を、ヒト初回投与前に最低限評価すべき共通試験セットとしてICH S7Aが定めた枠組み。（心血管・中枢・呼吸：ICH S7A日米欧の規制当局が合意した、ヒト用医薬品の安全性薬理試験に関する国際的なガイドライン。/S7B）を組みますNOAEL無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。、標的臓器反復投与毒性試験で、薬によって害が最初に現れると特定される臓器のこと。毒性と可逆性、毒性動態（TK）での曝露、遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。の陰性／陽性、QT・血圧・心拍、中枢所見（Irwin）、呼吸機能枠組みがもっとも標準化されたモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。です。変異原性不純物DNAを傷つけうる有機不純物。元素不純物とは別枠で管理される。はICH M7医薬品中のDNA反応性（変異原性）不純物を評価・管理し、発がんリスクを抑えるためのガイドライン。、光毒性光を吸収した薬剤が皮膚や眼で組織を傷つける、免疫を介さない毒性。光線過敏症のうち免疫が関与しない型を指す。はICH S10医薬品の光安全性評価について規制当局が合意した国際ガイドライン。と、化合物固有のリスクに応じたガイドラインが重なります
このトピックで使う装置・試薬78件
装置・試薬の多くはモダリティを問わず共通に使われます。ここでは各モダリティの文脈での使い方として示しており、名称のリンク先（製品ガイド）は横断で参照できます。
抗体12件
装置・機器8
- マルチプレックスサイトカイン測定装置（CRSモニタリング）Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM / MESO SECTOR S 600MM、Luminex 200 / FLEXMAP 3D、Bio-Rad Bio-Plex 200
- 組織交差反応性（TCR）用IHC自動染色装置・顕微鏡Leica BOND-III / BOND-RX、Ventana (Roche) DISCOVERY ULTRA、Leica DM系列光学顕微鏡
- 心血管テレメトリ／安全性薬理（コアバッテリー）DSI (Data Sciences International) PhysioTel 植込み型テレメトリ+Ponemah、DSI Jacketed External Telemetry (JET)
- 呼吸機能測定（プレチスモグラフィ）DSI Buxco FinePointe 全身プレチスモグラフィ
- hERG／心イオンチャネル自動パッチクランプNanion SyncroPatch 384、Sophion QPatch HTX / Qube 384
- 免疫原性（抗薬物抗体ADA/中和抗体）測定プラットフォームGyros Gyrolab xP / xPlore、Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM
- 臨床病理（血液学・凝固・生化学）自動分析装置Sysmex XN-1000V、Siemens ADVIA 2120i / ADVIA 1800、Sysmex CS-5100 凝固分析装置
- 病理標本作製（包埋・薄切・染色）Sakura Tissue-Tek VIP 6 自動包埋装置、Leica RM2255 ミクロトーム、Sakura Tissue-Tek Prisma 自動染色装置
試薬・キット4
- NHP用マルチプレックスサイトカインキットR&D Systems NHP XL Cytokine Luminex Premixed Kit、Meso Scale Discovery V-PLEX NHP Cytokine パネル
- TCR用IHC検出試薬（ビオチン化二次抗体・SA-HRP・DAB）Vector Laboratories VECTASTAIN Elite ABC-HRP / ImmPACT DAB、Agilent (Dako) EnVision+ System-HRP
- ADA/免疫原性アッセイ用標識試薬（ビオチン/SULFO-TAG）MSD SULFO-TAG NHS-Ester、Thermo Fisher EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin
- 臨床生化学試薬Siemens ADVIA Chemistry 試薬、Roche Cobas 試薬
ADC12件
装置・機器8
- ADC/ペイロードPK測定用LC-MS/MS（トリプル四重極）SCIEX Triple Quad 6500+ / 7500、Thermo Fisher TSQ Altis、Waters Xevo TQ-XS
- 免疫捕捉・ハイブリッドLBA-LC/MS用リガンド結合プラットフォームGyros Gyrolab xP、Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM
- 遊離ペイロード遺伝毒性（Ames/小核）用アッセイ機器Molecular Devices SpectraMax マイクロプレートリーダー（Ames）、Cytek Aurora / BD FACSymphony（in vitro小核）
- hERG／心イオンチャネル自動パッチクランプ（ペイロード安全性薬理）Nanion SyncroPatch 384、Sophion QPatch HTX
- 心血管テレメトリ／安全性薬理DSI PhysioTel 植込み型テレメトリ+Ponemah、DSI Jacketed External Telemetry
- サイトカイン測定（マルチプレックス）Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM、Luminex 200
- 臨床病理（血液学・生化学）自動分析装置Sysmex XN-1000V、Siemens ADVIA 2120i / ADVIA 1800
- 病理標本作製・染色Sakura Tissue-Tek VIP 6、Leica RM2255 ミクロトーム、Leica ST5010 Autostainer XL
試薬・キット4
- 遺伝毒性試験キット（Ames・in vitro小核）Xenometrix Ames MPF、Litron MicroFlow / In Vitro MicroFlow Kit
- ADC消化用酵素（カテプシンB/トリプシン）・捕捉抗体Promega Sequencing Grade Modified Trypsin、R&D Systems Recombinant Cathepsin B
- LC-MS/MS用カラム・試薬Waters ACQUITY UPLC BEH C18 カラム、Thermo Fisher Hypersil GOLD カラム
- マルチプレックスサイトカインキットMeso Scale Discovery V-PLEX、R&D Systems Luminex パネル
mRNA-LNP12件
装置・機器8
- 補体活性化（sC5b-9・C3a・Bb）測定用ELISAリーダーMolecular Devices SpectraMax、BioTek Synergy H1、Tecan Sunrise
- サイトカイン（IL-6/TNF-α/IFN-γ等）マルチプレックス測定Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM、Luminex 200 / Bio-Rad Bio-Plex 200
- LNP物性・粒径測定（DLS/ゼータ電位）Malvern Panalytical Zetasizer Ultra、Wyatt DynaPro / Möbius
- 肝分布・mRNA発現定量用qPCR/RT-qPCR・ddPCRThermo Fisher QuantStudio 7 Flex、Bio-Rad QX200 Droplet Digital PCR
- 心血管テレメトリ／呼吸プレチスモグラフィ（安全性薬理）DSI PhysioTel 植込み型テレメトリ+Ponemah、DSI Buxco FinePointe 全身プレチスモグラフィ
- hERG自動パッチクランプNanion SyncroPatch 384、Sophion QPatch HTX
- 臨床病理（血液学・生化学）自動分析装置Sysmex XN-1000V、Siemens ADVIA 2120i / ADVIA 1800
- 病理標本作製・染色（注射部位・肝）Sakura Tissue-Tek VIP 6、Leica RM2255 ミクロトーム
試薬・キット4
- 補体活性化ELISAキット（sC5b-9・C3a・Bb・CH50/AH50）Quidel MicroVue sC5b-9 Plus / C3a / Bb ELISA、SVAR Wieslab Complement System アッセイ
- マルチプレックス／ELISAサイトカインキットMeso Scale Discovery V-PLEX Proinflammatory Panel、Thermo Fisher (Invitrogen) ProcartaPlex / Cytokine Storm ELISA
- mRNA発現・分布定量用RT-qPCR/ddPCR試薬Thermo Fisher TaqMan アッセイ、Bio-Rad ddPCR Supermix
- LNP脂質・製剤（参照）Avanti Polar Lipids イオン化脂質・PEG脂質、Broadpharm DSPC/コレステロール
AAV10件
装置・機器6
- 生体内分布・ベクター排出（shedding）定量用ddPCR/qPCRBio-Rad QX200 / QX600 Droplet Digital PCR、Thermo Fisher QuantStudio 7 Flex、Stilla Naica ddPCR
- 導入遺伝子mRNA/DNA解析用核酸抽出・定量Qiagen QIAsymphony / DNeasy、Thermo Fisher NanoDrop / Qubit
- DRG病変・肝毒性評価用病理標本作製・薄切Leica RM2255 ミクロトーム、Sakura Tissue-Tek VIP 6、Leica CM1950 クリオスタット
- デジタル病理スライドスキャナ（DRG神経病理の定量評価）Leica Aperio GT 450、Hamamatsu NanoZoomer S360
- 免疫応答（抗AAV中和抗体・補体・サイトカイン）測定Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM、Luminex 200、Molecular Devices SpectraMax
- 臨床病理（肝機能等・血液学）自動分析装置Siemens ADVIA 1800 / ADVIA 2120i、Sysmex XN-1000V
試薬・キット4
- ベクターゲノム定量用ddPCR/qPCR試薬・プローブBio-Rad ddPCR Supermix for Probes、Thermo Fisher TaqMan Gene Expression Assays
- 抗AAV中和抗体/ELISPOT・T細胞応答試薬Mabtech ELISpotPRO キット、Cell Sciences 抗AAVカプシド抗体
- 補体活性化ELISAキット（C3a・sC5b-9等）Quidel MicroVue C3a / sC5b-9 Plus、SVAR Wieslab Complement アッセイ
- 神経病理特殊染色・IHC試薬Vector Laboratories VECTASTAIN ABC / ImmPACT DAB、Agilent (Dako) EnVision+
核酸11件
装置・機器7
- オリゴ核酸PK/組織蓄積定量用ハイブリダイゼーションLC-MS/MSSCIEX Triple Quad 6500+ / 7500、Thermo Fisher Q Exactive / TSQ Altis、Waters Xevo TQ-XS
- ハイブリダイゼーションELISA（hELISA）用プレートリーダーMolecular Devices SpectraMax、BioTek Synergy H1、Meso Scale Discovery プラットフォーム
- 腎近位尿細管・肝蓄積評価用病理標本作製・染色Leica RM2255 ミクロトーム、Sakura Tissue-Tek VIP 6、Leica ST5010 Autostainer XL
- 補体活性化（C3a・Bb・sC5b-9）測定用ELISAリーダーMolecular Devices SpectraMax、Tecan Infinite
- 心血管テレメトリ／呼吸プレチスモグラフィ（安全性薬理）DSI PhysioTel 植込み型テレメトリ+Ponemah、DSI Buxco FinePointe
- hERG自動パッチクランプ（心安全性）Nanion SyncroPatch 384、Sophion QPatch HTX
- 臨床病理（腎機能・血液学）自動分析装置Siemens ADVIA 1800 / ADVIA 2120i、Sysmex XN-1000V
試薬・キット4
- ハイブリダイゼーションアッセイ用捕捉/検出プローブ（PNA/LNA/ビオチン化DNA）Qiagen (Exiqon) LNAオリゴプローブ、PNA Bio / Panagene PNAプローブ
- オリゴ定量LC-MS用イオンペア試薬・カラムWaters ACQUITY OST C18 (Oligonucleotide) カラム、HFIP/TEA イオンペア試薬（Sigma-Aldrich）
- 補体活性化ELISAキット（PS-ASO関連）Quidel MicroVue Bb / C3a / sC5b-9、SVAR Wieslab Alternative Pathway アッセイ
- 腎/肝バイオマーカー（KIM-1・NGAL等）測定キットMeso Scale Discovery Kidney Injury Panel、R&D Systems / Abcam KIM-1・NGAL ELISA
細胞治療12件
装置・機器7
- 生着・生体内分布・持続（ベクターコピー数）定量用ddPCR/qPCRBio-Rad QX200 / QX600 Droplet Digital PCR、Thermo Fisher QuantStudio 7 Flex
- CAR発現・生着・免疫表現型解析用フローサイトメーターBD FACSymphony A5 / FACSCanto、Cytek Aurora、Beckman Coulter CytoFLEX
- 造腫瘍性 in vitro（軟寒天コロニー形成）解析Molecular Devices ImageXpress / SpectraMax（コロニー計測）、光学顕微鏡（Leica / Nikon）
- 残存未分化iPS細胞検出用高感度定量PCR/デジタルPCRThermo Fisher QuantStudio（LIN28 TaqManアッセイ）、Bio-Rad QX200 ddPCR
- 造腫瘍性 in vivo（免疫不全マウス）病理評価スキャナ・薄切Leica RM2255 ミクロトーム、Leica Aperio GT 450 / Hamamatsu NanoZoomer デジタルスキャナ
- CRS/サイトカイン（IL-6・IFN-γ等）マルチプレックス測定Meso Scale Discovery MESO QuickPlex SQ 120MM、Luminex 200 / Bio-Rad Bio-Plex 200
- 臨床病理（血液学・生化学）自動分析装置Sysmex XN-1000V、Siemens ADVIA 2120i / ADVIA 1800
試薬・キット5
- ベクターコピー数/生体内分布定量用ddPCR/qPCR試薬Bio-Rad ddPCR Supermix for Probes、Thermo Fisher TaqMan アッセイ
- フローサイトメトリー用抗体・CAR検出試薬BD Biosciences 蛍光標識抗ヒトCD3/CD4/CD8抗体、Miltenyi Biotec CAR検出試薬（ビオチン化標的タンパク）
- 軟寒天コロニー形成アッセイ試薬Cell Biolabs CytoSelect Cell Transformation Assay（Soft Agar）、Sigma-Aldrich Agar（Noble/SeaPlaque）
- 残存未分化iPS検出マーカー（LIN28等）RT-qPCR試薬Thermo Fisher TaqMan Gene Expression Assay（LIN28/カスタム）／多能性評価は hPSC Scorecard
- 免疫不全マウス（造腫瘍性in vivo）実験動物中央研究所 NOG マウス、Charles River / Jackson Laboratory NSG マウス
低分子9件
装置・機器5
- テレメトリーシステム（無拘束下での心血管・呼吸の連続測定）DSI（Data Sciences International）PhysioTel / PhysioTel Digital
- 自動パッチクランプ（hERG・CiPA関連チャネル）Nanion SyncroPatch 384、Sophion QPatch HTX
- 臨床化学・血液学自動分析装置（毒性エンドポイントの取得）Roche cobas c503、Siemens ADVIA 2120i、Sysmex XN-1000V
- 病理標本作製装置・スライドスキャナ（標的臓器毒性の評価）Leica ASP300S、浜松ホトニクス NanoZoomer S360
- LC-MS/MS（毒性動態＝TKの曝露確認）SCIEX Triple Quad 7500、Waters Xevo TQ-XS
試薬・キット4
- 遺伝毒性試験キット（Ames・小核）Xenometrix Ames MPF、Xenometrix in vitro Micronucleus Test（OECD TG487）
- 代謝活性化系（S9ミックス）Molecular Toxicology（Moltox）S9、Corning Gentest S9
- 臨床化学・肝腎機能マーカー試薬Roche cobas AST/ALT/BUN試薬、Siemens ADVIA Chemistry
- 病理染色試薬・免疫染色用抗体H&E染色試薬、Agilent Dako 免疫染色用試薬
使う装置・手法毒性病理・安全性薬理
深掘り毒性・安全性薬理
規制・注意試験の範囲・期間・遺伝毒性の要否はモダリティと適応（抗がんか否か）で変わります。バイオ医薬はICH S6(R1)、抗がんはICH S9で合理化され、遺伝子治療・細胞治療はFDA/EMAの個別ガイダンスが優先します。核酸医薬はICH S6(R1)が完全には当てはまらず個別判断が中心で、専用のICH S13が策定中（2024年開始・未確定）です。安全性薬理はICH S7A/S7Bに沿い、専用試験か反復投与試験への組み込みかを製品ごとに判断します。最終設計は規制当局との事前相談で確定するのが基本です。
一次資料ICH S6(R1)（バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床安全性評価）、ICH S9（抗悪性腫瘍薬の非臨床評価）、ICH S7A（安全性薬理：心血管・呼吸・中枢の中核バッテリー）・S7B（心室再分極遅延／QT）、ICH S2(R1)（遺伝毒性試験と評価）、ICH M3(R2)（臨床試験実施のための非臨床試験）。核酸医薬はICH S13（策定中）。遺伝子治療・細胞治療はFDA/EMAの個別ガイダンス（遺伝子治療の長期フォローアップ、AAVの生体内分布・DRG毒性等）を参照。