逸脱・OOS・CAPA・変更管理：GMPの「直す仕組み」

本稿では、逸脱の記録から始めて、OOS調査の二段構え、2022年の改訂で外れ値検定の扱いが変わったこと、CAPAと根本原因分析目に見える不具合の背後にある真の原因を、何段も掘り下げて体系的に突き止める作業。の深さ、変更管理工程・設備・手順などの変更を評価・承認し、品質への影響とともに記録する仕組み。詳しく →の位置、そして四つが日本のGMP省令でどの条に当たるかを整理します。最後に、自社の仕組みを点検する順番を並べます。GMPの基礎そのものはGMPとは？の側で扱っています。条番号は日本の省令のものなので、海外の拠点と共通の手順書を使っている場合は、対応表を先に作っておくと読み替えが速く済みます。手順書の名前が違っても、求められていることはほぼ同じです。

逸脱 ― 起こさないことではなく、記録すること

逸脱とは、承認された手順や規格から外れた事象のことです。

培養温度が管理幅を一時的に超えた。作業の一工程が決められた順序で行われなかった。原材料製造の起点となる原料で、その品質や持ち込む不純物が最終製品の品質に影響しうるため、規格管理が重視される物質。詳しく →の受け入れ試験の結果が想定と違った。どれも逸脱です。現場では「これは記録すべきか」と迷う場面が出ますが、迷ったら記録する側に倒します。

いちばん重い原則がここにあります。逸脱は起こしてはいけないものではなく、起きたら必ず記録して評価するものです。隠すこと、記録せずに済ませること。これがGMPで最も重い問題の一つで、逸脱そのものより品質システムの信頼を壊します。

流れは六段です。事象を見つけたら速やかに記録する。品質への影響度で重大度を仕分ける。該当ロットと他ロットへの影響を評価する。重大なものは根本原因まで掘る。ロット判定と処置を決める。結論を文書に残す。仕分けの基準は ICH Q9リスクに基づいて品質を判断する、品質リスクマネジメントの考え方を示すICHのガイドライン。詳しく →(R1) の考え方に沿います。軽微なら簡潔な記録と評価で足り、製品品質や患者の安全に届きうるものは根本原因分析とCAPA問題の原因を除く是正と、再発を防ぐ予防をあわせた品質活動。照査で見つかった事項をつなぐ。詳しく →まで踏み込みます。 問われるのは逸脱の件数ではなく、起きたときに確実に記録して評価まで届けられるかどうかです。

OOS調査の二段構え ― 試験室から製造へ

試験結果が規格を外れたとき、これは逸脱の中でも独立した手順として扱われます。OOS、規格外結果規格を外れた試験結果。測定側の問題か製造側の問題かを切り分ける調査手順が定められている。詳しく →です。

出荷の可否は試験結果で決まります。だから規格外が出たとき、まず切り分けます。製品の問題なのか、試験側の問題なのか。FDAの「Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production」というガイダンスがこの手順を体系化していて、国際的に参照されています。規則の側の根拠は 21 CFR Part 211 で、規格不適合の調査を求める条が置かれています。欧州なら EudraLex 第4巻 第6章、原薬なら ICH Q7原薬（API）製造へのGMP適用を国際調和したICHの指針。出発物質の定義や工程管理、バリデーションなどを示す。詳しく → が同じことを求めます。

第一段階は試験室の中です。試験手順、機器、試薬、分析者の作業に明らかな誤りがなかったかを確認します。ここで動かせない原則が一つあります。明確な根拠なく最初の結果を無効にしてはいけない。「たまたま外れただけだろう」と再試験を繰り返し、都合のよい結果だけを採る。合格が出るまで試験するというこの行為が、OOS試験結果が規格の範囲を外れること。原因調査の対象になる。詳しく →調査でいちばん戒められます。

第一段階で試験室側の原因が特定できなければ、調査は製造へ広がります。原材料、工程パラメータ、装置、他ロットへの波及。最終的に、その結果が製品の品質を反映した真の規格外かどうかを判断します。真の規格外と結論すれば、そのロットは不適合として扱い、逸脱とCAPAの対象へ移します。

調査の土台は試験データそのものの信頼性です。誰がいつ測り、どの値を採ってどれを除いたかが監査証跡いつ誰が何をしたかを記録し、改ざんや削除ができないようにした操作履歴。記録の信頼性を支える。詳しく →で追えなければ、結論も信用されません。ここはデータインテグリティの側で扱っています。 切り分けられないまま再試験を重ねた記録は、調査の記録ではなく、調査をしなかった記録として読まれます。

2022年の改訂と外れ値検定

このガイダンスは 2022年5月 にレベル2改訂が出ています。手元の手順書が旧版に基づいているなら、一点だけ確かめてほしい箇所があります。

外れ値検定の扱いです。改訂版は、外れ値検定がデータの中でその結果がどれだけ離れているかを理解する助けにはなるとしたうえで、調査の過程では情報として使えるにとどまる、という位置づけを示しました。統計的に外れ値と判定されたから初回の結果を捨てる、という運用は成り立ちません。

理由は第一段階の原則と同じです。結果を無効にできるのは、そうなった原因が説明できたときだけ。検定は原因を説明しません。 外れ値検定は「外れている」ことを示す道具で、「捨ててよい」ことを示す道具ではありません。

CAPA ― 是正と予防の二本立て

原因が分かったあと、再発を止めるのがCAPAです。対象は逸脱とOOSに限りません。苦情も査察指摘も同じ入口から入ります。

是正措置は、すでに起きた問題そのものを正し、直接の原因を取り除くこと。予防措置は、まだ起きていない類似の問題を未然に防ぐこと。ある培養タンクの不具合を直すのが是正で、同じ設計の他のタンクでも起きないよう手を打つのが予防です。

CAPAの実効性を決めるのは、次節の根本原因分析の深さです。掘り下げが浅いと「担当者に再教育した」という表面的な対策に流れ、同じ逸脱が繰り返されます。査察で見られるのは、CAPAが根本原因に対応しているか、そして打った措置の効果を後から確かめているかどうか。措置を打って終わりではなく、一定期間後に再発が止まったかを確認するところまでがCAPAです。

ただし、あらゆる逸脱にCAPAが要るわけではありません。軽微で一過性の事象まで重いCAPAを課すと、システムがCAPAで溢れ、本当に重い案件に手が回らなくなります。 CAPAの件数が多い組織が優秀なのではなく、重いものに重い手を打てている組織が優秀です。

根本原因をどこまで掘るか

根本原因分析は、目に見える不具合の背後にある真の原因を突き止める作業です。一段ではなく、何段も掘ります。

「培養温度が管理幅を外れた」という事象で考えます。「センサーがずれていた」で止めれば、CAPAは「センサーを交換した」で終わります。そこから、なぜずれに気づかなかったのか、なぜ校正の頻度がずれの進行に追いついていなかったのかと進むと、真の原因が校正計画の設計にあったと分かる。ここまで来て初めて、再発を止める予防措置が選べます。

手法は事象に合わせて選びます。因果が単純ならなぜなぜ分析。要因が多岐にわたるなら人・機械・材料・方法に分けるフィッシュボーン図人・機械・材料・方法などに要因を分類して整理する根本原因分析の図法。。予防的に設計段階で見るならFMEA。複合要因が絡む重大事象ならフォルトツリー分析望ましくない結果から原因を論理的に展開し、複合要因が絡む重大事象を分析する手法。。

ただし手法の選択より大事なことがあります。人のミスで調査を止めないことです。ヒューマンエラーは多くの場合、原因ではなく結果です。なぜそのミスが起きやすい状況だったのか。手順が分かりにくかったのか、負荷が高かったのか、設備の設計がそうさせたのか。ここまで戻れて初めて、教育と注意喚起に頼らない対策に手が届きます。

変更管理と、GMP省令の条番号

ここまでの三つは想定外が起きた後の仕組みでした。変更管理だけは毛色が違います。意図した変更を、事前に統制します。

原材料の供給元、装置の更新、工程パラメータの調整、手順書の改訂、製造場所の移管。どれも前向きな改善であることが多いのですが、品質に影響しうる以上、よかれと思って勝手に変えることは許されません。提案し、品質と工程と規制とバリデーションへの影響を評価し、重大度を仕分け、品質部門を含む関係者が承認し、計画どおり実施して必要なら再バリデーションプロセスや設備に変更が生じた際に、変更後も品質・性能が適切に保たれることを改めて実験・文書で実証する活動。詳しく →を行い、結果を文書に残す。

忘れられないのが当局への届出です。承認申請書に書いた製造方法や規格にかかわる変更は、重大度に応じて事前の承認が要る場合があります。区分は極ごとに違うので、変更管理と薬事の連携が欠かせません。承認後の変更をどう管理し、どこまでを届出なしで動かせるかは ICH Q12製品ライフサイクル管理の技術的・規制的な考え方を示すICHガイドライン。詳しく → が枠組みを示しています。PIC/S の PE 009 を採用している国なら、査察の目線もそこに揃います。

日本では、この四つが GMP省令 の条として並んでいます。第14条 が変更の管理、第15条 が逸脱の管理、第16条 が品質情報と品質不良等の処理、第17条 が回収等の処理、第18条 が自己点検。改正で第3条の3 に医薬品品質システムが、第3条の4 に品質リスクマネジメントが新設され、それらの下にこの一連が置かれる構造になりました。国際的な枠組みでは ICH Q10医薬品品質システムを定めた国際ガイドライン。ライフサイクルを通じた品質マネジメントの考え方を示す。詳しく → が医薬品品質システムの要素を四つ挙げていて、工程と品質のモニタリング、CAPAの仕組み、変更管理の仕組み、そしてマネジメントレビューがそれです。

逸脱と変更管理は表裏です。逸脱の是正として恒久的な変更を行うなら、その変更自体が変更管理を通ります。 変更管理が禁じているのは変更そのものではなく、影響を評価しないまま変えることです。

逸脱が回収に届いた例

2026年8月、Fresenius Kabi がモルヒネ硫酸塩注射剤の1ロットを自主回収しました。原因は、ヒドロモルフォンのプレフィルドシリンジあらかじめ薬液を充填した注射器そのものを製品にする容器形式。自己注射やオートインジェクターに用いる。との表示の取り違えです。過量投与により重篤な呼吸抑制または死亡に至るおそれがあるとされました。

表示の取り違えは、逸脱としては分かりやすい部類です。それでも市場まで届いています。工程内で気づける機会は何度かあったはずで、どこで止まらなかったのかを遡るのが根本原因分析の仕事です。 逸脱管理の値打ちは記録を作ることではなく、その記録をたどって同じ経路を塞げるかどうかにあります。

仕組みを点検する順番

最後に、自社の四つを点検する順番を並べます。

先に見るのは入口です。逸脱が記録される経路が、現場から見て使いやすい形になっているか。記録すると面倒が増えるだけの設計なら、軽微な逸脱は静かに消えます。件数が少ない組織は、管理が良いのか、記録されていないのか。 逸脱の件数が急に減ったときは、改善を疑う前に記録の経路を疑います。

次にOOSの手順を開きます。初回結果を無効にできる条件が書いてあるか。外れ値検定の位置づけが 2022年5月 の改訂に合っているか。再試験の回数と採用のルールが、あらかじめ決まっているか。

そのうえでCAPAの棚を見ます。開いたまま閉じていないものがどれだけあるか。有効性確認まで届いたものがどれだけあるか。そして「再教育」で終わっているものが何割か。 再教育で閉じたCAPAの比率は、根本原因分析の深さを測るいちばん手軽な指標です。

最後に変更管理と薬事の接続を確かめます。変更の重大度を仕分ける基準に、当局への届出区分が紐づいているか。ここが切れていると、品質部門の承認は通ったのに届出が漏れる、という形で表に出ます。

参考文献

• ICH Q10 Pharmaceutical Quality System（医薬品品質システム）ガイドライン
• ICH Q9(R1) Quality Risk Management（品質リスクマネジメント）ガイドライン
• FDA Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production（Level 2 revision, 2022年5月）
• EudraLex Volume 4 — EU GMP Guidelines（EU GMPガイドライン）
• 厚生労働省, 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部改正について（令和3年4月28日 薬生監麻発0428第2号）