洗浄バリデーションとは？ 残留限度値とMACの考え方

難しいのは二点に絞られます。上限をどう科学的に根拠づけるか。そして、残留を漏れなく拾うにはどこをどう測るか。核心は一点で、この二つは別々の話ではありません。上限を µg/cm² まで落とし込むと、目視で足りるのか分析が要るのかが計算で決まります。数字を出す前に測り方を議論しても、答えは出ません。順番が逆のまま会議を重ねている現場は、珍しくありません。

本稿では、洗浄バリデーション試験法が目的に合う性能を持つことを立証する妥当性確認。正確さ・精度などを評価する。詳しく →が何を証明しているかから始めて、PDEの導き方、MACO最大許容持ち越し量。前の製品が次の製品の1ロットに混ざってよい総量の上限を示す。詳しく →を実際に計算するところ、目視限度表面が目で見て汚れなしなら一定の残留濃度を下回るという経験則にもとづく基準。単独では数値限度の代わりにならない。との突き合わせ、スワブとリンスの回収率添加した既知量の標準物質に対して試験で実際に測定された値の割合を示す指標で、試験の正確さを表す。詳しく →、製品以外の残留、共用してはいけない物質、そして査察で見られているところを整理します。最後に、決める順番を並べます。数値は製品と設備で動くので、計算の道筋のほうを持ち帰ってください。

証明しているのは「毎回効く」こと

洗浄バリデーションと、日々の洗浄検証は別物です。

洗浄検証は、そのロットの洗浄が基準を満たしたことを測って確かめる日常の管理です。洗浄バリデーションは、手順そのものが再現性をもって効くことを、あらかじめ立証しておく活動。前者は結果の確認、後者は手順の妥当性の確認です。

対象になる残留は三つに分かれます。前の製品そのもの、洗浄に使った洗浄剤、そして水系設備で増える微生物とエンドトキシングラム陰性菌の外膜由来の発熱性物質（LPS）で、注射剤では厳しく管理し、LAL試験などで測定します。詳しく →。抗体医薬の設備では、これにタンパク質の変性物や、樹脂と膜からの溶出物が加わります。

確認の型としては、EU GMP の Annex 1無菌医薬品の製造に関するEU GMPの付属書。汚染管理戦略などを求める無菌製造の基準。詳しく →5 が示すとおり、連続した複数回の洗浄で限度内に収まることを示す方式が使われてきました。ただし回数を固定するより、工程の理解とリスク評価工程や製品に潜在するリスクの種類・発生可能性・影響度を系統的に特定・分析し、優先的に管理すべき項目を決定する手続き。詳しく →で根拠づける考え方が前面に出ています。回数は手段です。 目的は、その洗浄手順が安定して効くと示すことであって、三回通すことではありません。

PDEの作り方 ― NOAELを係数で割る

上限の出発点が、健康ベース曝露限度毒性データにもとづいて求めるPDE/ADE。共用設備での持ち越し許容量を決める科学的根拠になる。です。

PDE は、その物質を毎日その量まで摂っても生涯にわたり健康影響が出ないとされる量です。ADE と呼ばれることもあり、実務ではほぼ同義で使われます。導き方は、毒性試験の無毒性量無毒性量。毒性試験で有害な影響が認められなかった最大の用量。PDE算出の出発点になる。詳しく →から出発して、不確実係数で割っていく形です。

係数は五つあります。動物からヒトへの種差、個体差、試験期間の短さ、影響の重篤さ、そして無毒性量が取れず最小毒性量から出発する場合の補正。ICH Q3C国際調和会議（ICH）が策定した医薬品中の残留溶媒に関するガイドラインで、溶媒を毒性に応じてクラス分けし限度値を規定する。詳しく → が示す種差の係数では、ラット 5、マウス 12、ウサギ 2.5、イヌ 2、サル 3、その他 10。個体差は一律に 10 を当てます。残りの三つは 1〜10 の範囲で、毒性の内容に応じて置きます。

つまり PDE許容一日曝露量。その量まで毎日摂っても生涯健康影響が出ないとされる量。無毒性量から不確実係数で導く。詳しく → は、毒性データそのものではなく、毒性データをどれだけ安全側へ割り引くかの判断を含んだ数字です。だから同じ物質でも、評価者が違えば値が動きます。 PDE は計算の出力ではなく、毒性評価者の判断が入った値なので、根拠文書とセットで管理します。

MACOを計算してみる

PDE が決まると、次の製品への持ち越し許容量が計算で出ます。

考え方は、次の製品Bを最大量まで服用する患者が、前の製品AをそのPDE以上に曝露されないこと。式にすると、MACO は Aの PDE に、Bの1ロットに含まれる1日投与単位の数を掛けたものです。単位の数は、Bのロットサイズを Bの最大1日投与量で割って出します。

数字を入れてみます。Aの PDE が 100 µg/day、Bのロットサイズが 200 kg、Bの最大1日投与量が 500 mg とします。1ロットには 400,000 回分が入るので、MACO は 100 µg × 400,000 で 40 g。ずいぶん大きな数に見えます。

ここで止めると使えません。設備の接液表面積で割ります。共用する設備の接液面積が 100,000 cm²、つまり 10 m² なら、40 g を割って 400 µg/cm²。これが表面あたりの上限です。

高活性品では桁が変わります。Aの PDE が 1 µg/day なら MACO は 0.4 g、表面あたり 4 µg/cm²。0.1 µg/day なら 0.4 µg/cm² です。 同じ設備、同じ次製品でも、前の製品の PDE が三桁動けば上限も三桁動きます。

目視で足りるかは計算で決まる

前節の数字を、目視限度と並べてみます。

表面の残留が目で見えるかどうかの限界は、物質によって幅があります。報告では 0.4 µg/cm² を下回るものから 10 µg/cm² を超えるものまで。よく引かれる目安は 4 µg/cm² 付近で、光源を当てた条件では 1.0 µg/cm² まで見えたという報告もあります。

すると、さきほどの三つの例で結論が変わります。PDE 100 µg/day の製品では上限が 400 µg/cm² なので、目視のほうが 100倍 厳しい。この場合、目視で清浄なら計算上の限度は確実に満たしています。PDE 1 µg/day では上限が 4 µg/cm² で、目視限度とほぼ同じ桁。PDE 0.1 µg/day では上限が目視限度を下回るので、目で見て清浄でも合格の保証になりません。

だから目視限度を判定に使えるのは、その物質の目視限界を実測し、それが計算上の限度より低いと示せた場合だけです。 目視は必要条件であって、それだけで数値限度の代わりになるかどうかは、計算しないと分かりません。

スワブとリンス ― 回収率という前提

測り方は二つあり、多くの現場は両方を使います。

スワブ法綿棒状の器具で決まった面積を拭き取り、付着した残留を分析する方法。特定箇所を直接評価できる。は、綿棒状の器具で決まった面積を拭き、移った残留を分析します。5 cm 四方の 25 cm² を1本で拭う設計がよく使われます。手が届く範囲なら、汚れの残りやすい箇所を狙って直接測れるのが強みです。

ただし前提があります。表面の残留のうち、どれだけが綿棒に移るか。これを回収率試験スワブ法で、表面の残留をどれだけ綿棒に移せるか（回収率）を事前に確かめておく試験。で確かめておかないと、測った値が実際の残留の何割なのか分かりません。実務では 70% 以上なら補正なしで使い、50〜70% なら回収率で補正し、50% を下回るならスワブの材質や溶媒を見直す、という線引きがよく取られます。

リンス法洗浄後の設備をすすいだ液を分析し、溶け出た残留量から設備表面の残留を推定する方法。は、洗浄後の設備をすすいだ液を分析します。配管の内側やタンクの内壁のように拭き取れない面を、一括で評価できるのが利点です。弱点は、溶けにくい残留が液に出てこないこと。すすぎ液がきれいでも表面がきれいとは限りません。

分析法は狙う残留で選びます。目的タンパク質や宿主細胞タンパク質医薬品を作る宿主細胞に由来するタンパク質の不純物です。安全性に関わるため、精製後の残存量を測ります。詳しく →なら ELISA抗原と抗体の結合を酵素反応による発色などで検出し、目的の物質の有無や量を測る手法です。不純物や力価の測定に広く使われます。詳しく →、有機物をまとめて見るなら全有機炭素。全有機炭素は感度が高く、注射用水の規格が 0.50 mg/L 以下であることからも分かるとおり、µg の桁を扱えます。 どこを、どの方法で、どこまでの感度で測るかは、µg/cm² まで落とした限度から逆算して決めます。

製品以外に残るもの ― 洗浄剤と微生物

製品だけを見ていると、二つ抜けます。

一つめが洗浄剤です。抗体医薬の設備では、タンパク質を分解するために 0.1〜0.5 M の水酸化ナトリウムを使うことが多い。汚れを落とすために入れたものが、今度は残留の対象です。洗浄剤にも許容限度を設定し、すすぎで落ちることを示す必要があります。残アルカリは導電率で追えるので、リンス水の導電率を工程内管理工程の途中で中間体の力価や純度などを確認する管理。最終規格の前に品質を作り込む要素。詳しく →に置く設計がよく取られます。

二つめが微生物とエンドトキシンです。水を多用する設備では、洗浄後に濡れたまま置くと増えます。だから洗浄からどれだけの時間まで清浄を保てるか、使用後から洗浄までどれだけ放置してよいかを、ホールドタイム試験で実データから決めます。エンドトキシンは熱に強く、菌が死んでも残るので、除去か不活化ウイルスの感染性を失わせること。低pH保持や溶媒/界面活性剤処理で、エンベロープウイルスに効きやすい。詳しく →まで確かめます。

製品の残留だけを測って合格としている洗浄バリデーションは、三つある対象のうち一つしか見ていません。

共用してはいけない物質 ― 計算できても作ってよいとは限らない

限度が計算できることと、共用設備で作ってよいことは別です。

共用設備での持ち越しを科学的に決める枠組みは、EMA のガイドライン EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 が与えます。CHMP が2014年11月20日に採択し、2015年6月1日から効力を持ちました。すべての製品について PDE を毒性評価で求め、それを交叉汚染の許容持ち越しの根拠に据える、という組み立てです。これに連動して EU GMP欧州の医薬品製造・品質管理の基準。第1章の品質システムのなかでPQRの実施を求めている。詳しく → の第3章と第5章も改訂され、Annex 15 が実証の手続きを受け持ちます。

ただし同じ枠組みの中に、例外が置かれています。非常に強い感作性を持つ物質や、特定の高活性物質については、PDE による管理では足りず、専用設備や隔離が求められる場合があります。βラクタム系の抗生物質がその代表です。

ワーストケース溶けにくく毒性が高い製品や洗いにくい箇所など、最も厳しい条件を選んで代表評価する考え方。詳しく →の選び方も、この考え方の延長にあります。製品側では、溶けにくく PDE の小さいものを代表に選ぶ。設備側では、デッドレグ配管などで液がよどむ袋小路。洗いにくく、洗浄バリデーションのワーストケース箇所になりやすい。詳しく →やガスケット部、ポンプのように構造が複雑で洗いにくい箇所を選ぶ。その条件で限度を満たせば、易しい条件は覆われるという論理です。 限度値が計算できたことは、共用してよいことの証明ではありません。

査察で見られているところ

指摘の実例を見ると、限度の計算そのものはあまり問題になりません。

2026年8月、FDAはインドの Dabur India に警告書を出しました。指摘には記録の改ざんや試験データの欠落と並んで、洗浄バリデーションと工程バリデーションの不十分さが挙がっています。同社の回答は不十分と判断されました。

2026年7月には、アムジェンが心臓薬コーラナーの約100万本を汚染の可能性で自主回収しています。製造工程に起因する回収で、低分子かバイオかは関係ありません。

どちらも共通しているのは、MACO の算出式が間違っていたという話ではないことです。計算は書類の中で完結します。査察で見られるのは、決めた手順が現場で実際に守られ、それを記録で示せるかどうか。 限度値の科学的な根拠と、その限度を守った記録は、別々に用意しなければなりません。

決める順番

最後に、順番を並べます。

先に決まるのは、共用する製品の PDE です。毒性評価の根拠文書を含めて、全品目ぶんそろえる。 PDE のない製品が一つでも混ざっていると、その設備の限度値は計算できません。

次に、MACO を出して接液表面積で割り、µg/cm² まで落とします。そのうえでスワブの面積を掛けて、1本あたり何 µg までかを出す。ここまでが計算です。

そのうえで測り方を決めます。目視限度がその値より低いかどうかを実測で確かめ、低ければ目視を判定に使える。高ければ分析が要り、必要な定量限界十分な精度で定量できる最小量。分析法の性能を示すバリデーション項目の一つ。詳しく →が決まります。 測り方から先に決めると、後から感度が足りないことが分かります。

最後に、製品以外の残留とホールドタイムを重ねます。洗浄剤、微生物、エンドトキシン。そして洗浄後から次の使用まで、使用後から洗浄までの許容時間。ここまでそろえて、洗浄の手順書作業の手順を定めた文書。品質システムの要素を具体化し、査察でも運用が確認される。詳しく →が一式として立ちます。

参考文献

• EMA, Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012）
• European Commission, EudraLex Volume 4, Annex 15: Qualification and Validation（2015年）
• European Commission, EudraLex Volume 4: Good Manufacturing Practice guidelines（第3章・第5章を含む）
• ICH Q3C(R8), Impurities: Guideline for Residual Solvents（PDE の導出方法）
• PIC/S, Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE 009)
• WHO, Points to consider when including Health-Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning validation（WHO TRS 1033, Annex 2）