遺伝子治療基礎知識・製造工程

AAVの血清型と組織指向性とは？選び方と選び間違えたときの代償

Proglenth 編集部公開 2026-07-18更新 2026-10-09約7分で読めます

同じAAV（アデノ随伴ウイルス）ベクターでも、1人に打つウイルスの数は桁違いです。網膜に注射するルクスターナ（AAV2）は片目に約1500億個、全身に点滴するゾルゲンスマ（AAV9）は体重1 kgあたり約110兆個のベクターゲノム（vg、運ぶ遺伝子のコピー数）を入れます。

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この差を生むのが、どの血清型を、どこへ、どう届けるかの選択です。血清型は殻（カプシド）の種類で、殻の表面が違うと行き先の臓器が変わります。ただし、選ぶのは行き先だけではありません。必要な量、肝臓への負担、患者の抗体、作りやすさまで、まとめて決まります。選び間違いの代償は、投与のあとよりも先に、製造や治験の段階で表れます。

行き先を決める殻の違い ― 血清型と指向性

血清型は、殻を作るタンパク質（VP1〜VP3）のアミノ酸の並びの違いで分けた種類です。

天然の型ではAAV1〜AAV9が代表で、霊長類から見つかったAAVrh10やAAVrh74などもあります。遺伝子治療で使う組換えAAVは、遺伝子を挟む配列（ITR）にAAV2由来のものを使い、殻だけを別の型に替えるのが一般的です。そのため、あるベクターの「血清型」といえば、殻の型を指します。殻の型の決まり方はAAVのトリプルトランスフェクションで解説しています。

殻の表面は、細胞の表面にある糖鎖に取りつく足がかりです。AAV2はヘパラン硫酸、AAV5はシアル酸、AAV9はガラクトースを主な足がかりにし、そのあとAAVR（KIAA0319L）という共通の受容体から細胞に入ります。表面のわずかな違いで取りつく先が変わるので、入りやすい細胞、つまり組織指向性（トロピズム）も変わります。

広く知られた傾向として、肝臓にはAAV8やAAV5、筋肉や心臓にはAAV1、AAV6、AAV8、AAV9、中枢神経にはAAV9やAAVrh10、網膜にはAAV2、AAV5、AAV8がよく使われます。AAV9は全身に投与しても中枢神経に届きうる性質が知られ、ゾルゲンスマはこれを利用しています。

ただし、これは傾向にすぎません。同じ殻でも、投与の経路、動物の種、遺伝子の働きを調節する配列（プロモーター）によって、実際の発現は変わります。

血清型の一覧は出発点にすぎず、行き先は殻に加えて、経路、動物種、プロモーターで決まります。

経路ごとに桁が違う量 ― ルクスターナとゾルゲンスマ

同じ血清型の一覧を見ていても、どこに打つかで、必要な量は大きく変わります。

ルクスターナは、網膜の遺伝子の病気（RPE65遺伝子の変異）に使うAAV2で、網膜の下に直接注射します。1回の量は片目に約1500億vg、液量は0.3 mLです。網膜は閉じた小さな区画で、標的の細胞のすぐそばに届けるので、少量で足ります。

ゾルゲンスマは、乳児の脊髄性筋萎縮症に使うAAV9で、静脈内に点滴します。量は体重1 kgあたり約110兆vgです。血液に乗って全身を巡る間に多くの臓器へ分かれるので、標的の運動神経の細胞に届く量を確保するのに、局所投与とは桁の違う量が要ります。体重が増えれば、1人分の総量も増えます。

必要量が桁で変わると、製造にも響きます。大量に要る品目は、同じ培養槽でも取れる人数が少なくなり、1人分の費用が上がります。適応症ごとに1投与あたりの製造コストが大きく違うという試算も報じられています（rAAVのコストを適応症別に試算した研究）。

殻を選ぶ前に、局所に打てるか、全身に打つしかないかを決めると、必要な量と製造の規模が見えてきます。

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選び間違えたときに起きること ― 肝臓、抗体、動物種

選び間違いの代償は、おもに3つの形で出ます。

1つ目は肝臓です。静脈内に打つAAVは、標的の臓器に着く前に、肝臓へも多く流れます。量が多いほど、肝臓の負担が前に出ます。ゾルゲンスマの添付文書には、重い肝障害と急性肝不全の枠囲み警告があります。筋肉を狙うAAVrh74のエレビディス（デュシェンヌ型筋ジストロフィーの遺伝子治療）では、2025年に、投与後の急性肝不全で歩行できない少年2人が亡くなったとFDAが報告しました。FDAはその後、使用を歩行できる4歳以上の患者に絞り、重い肝障害の警告を加えています。FDAの諮問委員会は2021年9月に、AAVの毒性を正面から議題にして、ベクターの総量に上限を設けるべきかも問いました。委員会の見方は、固定の上限は適さないというものでした。

2つ目は抗体です。多くの人が過去の感染で、AAVを無力化する抗体（既存中和抗体）を持っています。ゾルゲンスマには、総抗体価が1:50を超える患者での安全性と有効性は確認されていないという記載があります。血清型を替えれば逃げられるとは限らず、近い型の間では抗体が交差することもあります。一度投与すると同じ殻への抗体ができるので、再投与も難しくなります。基準の読み方はAAVの既存中和抗体で解説しています。

3つ目は動物種です。マウスで選んだ殻が、ヒトで働くとは限りません。静脈に注射するだけでマウスの中枢神経の広い範囲に遺伝子を届けたAAV-PHP.Bは、標準的なAAV9より少なくとも40倍高い効率でしたが、マウスの系統によっては脳に入れず、サルでも同じ効果は確かめられていません（AAVカプシドエンジニアリング）。

血清型の選択は、行き先だけでなく、量、肝臓、抗体、動物からヒトへの外挿までまとめて決まる、最初の分岐です。

製造にも響く血清型 ― 産生、回収、精製

血清型が変わると、製造の勝手も変わります。

産生効率は型ごとに違い、同じ産生方式でも、収量や空カプシドの割合が変わることがあります。回収の方法も型で分かれます。AAV2のように細胞内にとどまりやすい型は、細胞を溶かして中身を出します。AAV8やAAV9のように培養液へ出やすい型は、上清をそのまま扱えます。

精製のアフィニティ樹脂（殻の表面をつかむ担体）には、幅広い型に結合するものと、特定の型に合わせたものがあります。空の殻と中身の入った殻の電荷の差も型ごとに違い、同じ条件ではほとんど分かれない型もあります。ある型で決めた条件は、別の型では出発点にしかなりません。

だから受託先に聞くのは、「AAVの実績はありますか」では粗すぎます。「その血清型を、どの方式で、どの規模まで作った実績がありますか」です。製造の全体はAAVベクターの製造工程、樹脂の選び方はAAVのアフィニティ捕捉、空の殻の問題はAAVの空カプシド、受託先の選び方はウイルスベクターCDMOの選び方で解説しています。樹脂の製品はAAVアフィニティー樹脂で比べられます。

血清型を変えるたびに、回収も精製も、条件の出発点に戻ります。