分析法の移管とは？ バリデーションと同等性の判定基準を整理する

同じ手順書作業の手順を定めた文書。品質システムの要素を具体化し、査察でも運用が確認される。詳しく →でも結果はずれます。装置の機種、試薬のロット、カラムの個体差、分析者の慣れ、部屋の温湿度。一つひとつは小さくても、積み上がれば規格の合否そのものを揺らします。だから移管では、送り手と受け手の結果がどこまで一致すれば同等と見なすのかを、試験を始める前に決めておきます。

本稿では、USP〈1224〉米国薬局方の分析法移管を扱う一般試験法。比較試験・共同バリデーション・移管免除などの方式を示す。が並べる移管の方式、比較試験同一ロットの検体を移管元と移管先の両方で試験し、あらかじめ決めた許容差内かで同等性を判定する方式。詳しく →の組み方、許容差移管元と受入側の結果がどこまで一致すれば同等とみなすかの許容幅。規格への効き方から設計する。詳しく →の決め方、USPとICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく →の章立てがどう重なるのか、そして受入側の準備を整理します。最後に、移管を決める順番を並べます。工程や製品そのものの移管は技術移管の側で扱っています。

移管の方式は四つある ― USP〈1224〉が並べているもの

三方式で覚えている人が多いのですが、USP〈1224〉が挙げているのは四つです。比較試験、共同バリデーション受入側をバリデーションに参加させ、併行して試験を担わせて再現性データを取りながら移管を進める方式。、再バリデーションプロセスや設備に変更が生じた際に、変更後も品質・性能が適切に保たれることを改めて実験・文書で実証する活動。詳しく →、そして移管免除比較データを取らず、受入側の経験や方法の類似性を根拠に移管を省く方式。免除の根拠を文書で示すのが前提。。

比較試験が標準です。同一ロットの均質な検体を送り手と受け手の両方で分析し、あらかじめ決めた許容差の中に収まるかで同等性変更前後が完全に同一でなくても、品質・安全性・有効性で高い類似性を保ち差異が悪影響しないと言える状態。詳しく →を判定します。多くの定量法はここに落ちます。

共同バリデーション試験法が目的に合う性能を持つことを立証する妥当性確認。正確さ・精度などを評価する。詳しく →は、受入側をバリデーションチームに入れてしまうやり方です。試験室間のばらつきをバリデーションの一部として評価するので、方法の妥当性確認と移管が同時に片づきます。移管先が最初から決まっているなら、こちらのほうが手数は少ない。

抜けやすいのが三つ目の再バリデーションです。受入側で方法全体をもう一度バリデートし直す。送り手のデータと突き合わせる代わりに、受け手が単独で妥当性を示します。装置構成が大きく違うときや、送り手のデータが古くて使えないときに選びます。

移管免除は、比較データを取らずに済ませる選択です。ただし何もしないことではありません。免除してよい根拠を文書で残すのが条件で、方法が同一で差が容量フラスコの大きさ程度にとどまる、受入側が同じ方法をすでに使っている、といった場面に限られます。 免除で省けるのは試験であって、説明ではありません。

比較試験の組み方 ― ロット数と繰り返しと検体

どの方式でも、移管は事前に承認したプロトコルに沿って進みます。対象の方法、使う検体とロット、試験回数、判定基準、そして両試験室の責任分担。これらを先に文書化します。

比較試験で最初に決めるのは検体です。均質であることが条件で、不均質な検体を使えば、試験室の差なのかサンプルの差なのかが区別できません。ロット数と繰り返し数は、検出したい差の大きさから決めます。3ロットを両試験室で3回ずつ、といった組み方がよく使われます。

判定は三通りの見方を組み合わせます。平均値の差が許容幅に収まっているか。受入側の繰り返しのばらつきが規定の範囲か。そして統計的な評価として、差の検定や信頼区間を使うやり方もあります。含量試験医薬品中の有効成分が規格範囲内の量（含量）で存在するかを定量的に確認する試験。詳しく →なら平均値の差を 2% 以内に置く例が多いのですが、これは規格値ではなく慣行です。

判定基準は、試験を始める前に確定させます。 後から基準を作れば、それがどれだけ妥当でも、都合のよい線引きにしか見えません。

許容差をどこに置くか ― 規格の余裕からの逆算

許容差の水準は、方法の精度からではなく、その試験が規格判定にどう効くかから決めます。

規格幅に対して分析法のばらつきが大きい試験ほど、移管の許容差は厳しくします。規格が広く、方法のばらつきが小さければ、多少の差は吸収されます。逆に規格幅ぎりぎりで運用している試験で移管時に差を許せば、そのぶんだけ後の合否判定が不安定です。移管の許容差は、実質的に規格の一部を先食いする数字です。

だから一律値を当てはめる運用は危ない。含量試験、類縁物質、力価、糖鎖プロファイル抗体などのタンパク質に結合した糖鎖の種類や割合を調べる分析です。効果や安定性、免疫原性に影響するため構造を確認します。詳しく →。それぞれで規格幅も方法のばらつきも違います。生物学的活性を測る試験のように、もともとばらつきが大きい方法では、同じ 2% を要求しても意味がありません。

判定に統計を使うなら、検体数と有意水準を先に決めます。有意差が出なかったことは同等であることの証明にはならないので、同等性を示したいなら同等性検定や信頼区間のほうを使います。 許容差は分析法の性能ではなく、規格の余裕から逆算して置きます。

USPの章立てとICHの二本

規格類は役割が重なって見えますが、分担は分かれています。

USP側は章が分かれています。〈1220〉が分析法のライフサイクル全体を扱い、〈1225〉がバリデーション、〈1226〉が薬局方収載法のベリフィケーションすでに確立された方法が、自施設の条件・機器・サンプルで意図どおりに機能することを確認する作業。詳しく →、〈1224〉が移管です。継続的な性能確認については〈1221〉が用意されています。移管は、バリデーション済みの方法を別の試験室で再現できるかを見る位置に座ります。

ICH側は二本立てです。ICH Q2(R2)分析法バリデーションのガイドライン。分析手順が妥当性を持つことを確認する枠組みを定める。詳しく → と ICH Q14分析法の開発を扱うガイドライン。方法のライフサイクル全体と、科学・リスクに基づく変更管理を扱う。詳しく → は、2023年11月1日 にそろってStep 4に到達しました。Q2(R2)がバリデーション、Q14が開発とライフサイクルを扱い、二本で一組として読む設計です。Q14は「分析法の管理戦略」という考え方を持ち込みました。開発データ、リスク評価工程や製品に潜在するリスクの種類・発生可能性・影響度を系統的に特定・分析し、優先的に管理すべき項目を決定する手続き。詳しく →、頑健性培養時間や試薬ロットなど条件を少し振っても、アッセイの値が耐えて安定する性質。詳しく →、既存知識から導いた管理の束を、バリデーションの前に定義してバリデーション後に確認する。移管で確かめるのは、この管理の束が別の試験室でも成立するかどうかです。

Q14は最小限のアプローチと拡張アプローチを並べ、承認後の変更管理工程・設備・手順などの変更を評価・承認し、品質への影響とともに記録する仕組み。詳しく →まで射程に入れています。開発段階で頑健性を押さえてあれば、移管で見るべき点も絞れます。 移管はバリデーションの代わりではなく、その成果が場所を変えても持ち越せるかの確認です。

受入試験室の準備とギャップ分析

手順書が届いてから動き出すのでは遅い。移管の成否は、受入側が事前にどこまで詰めたかで決まります。

最初にやるのがギャップ分析移管元にあって受入側に欠けている重要な要素を洗い出し、影響を評価して必要な手当てをする作業。詳しく →です。WHOの技術移管ガイドラインは、送り手にあって受け手に欠けている要素を洗い出し、それが方法に影響するかを評価し、必要なら手当てするという順序を示しています。同じ設備を揃える必要はありません。求められるのは同等の能力であって、同一の型番ではない。

確かめるのは三つです。装置と試薬の側では、必要な性能、標準品やカラムの調達、適格性の状態。手順の側では、システム適合性試験系がきちんと動いていることを確認するための基準や試験。判定の信頼性を支える。詳しく →の基準と、判定を左右する操作の勘どころ。人の側では、分析者が移管前に手順をなぞって挙動を見ているかどうか。

三つ目が抜けやすい。手順書に書けない操作は必ず残ります。溶解の待ち時間、撹拌の強さ、注入前の放置。送り手の試験室では当たり前になっていて、誰も書き留めていない部分です。 移管で本当に渡すのは手順書ではなく、手順書に書かれていない部分です。

外れたときにやること

比較試験の結果が許容差を外れたら、まず切り分けます。装置か、試薬か、操作か、検体か。

装置なら、システム適合性の結果を両試験室で並べます。カラムの履歴、検出器の感度、注入精度。試薬なら、標準品力価の基準に定めた品。検体と同じアッセイで並べて測り、相対力価の基準にする。詳しく →のロットと調製手順を突き合わせます。操作なら、送り手の分析者に実際の手つきを見せてもらうのがいちばん早い。検体なら、そもそも均質性の前提が崩れています。

やってはいけないのは、基準のほうを緩めることです。移管の許容差は規格の余裕から逆算して置いた数字なので、緩めれば後の合否判定にそのままつけが回ります。差の理由を潰すか、方法そのものを見直すか、どちらかです。

分析法の移管は、製品や工程の同等性・比較可能性（ICH Q5E）とも地続きです。工程を変えた前後で製品が同等かを見るには、判定に使う分析法の側がぶれていないことが前提です。 分析の土台が動いていれば、比較可能性製造工程の変更前後で製品が同等・比較可能かを評価する考え方を定めたガイドライン。詳しく →の議論そのものが成り立ちません。

移管を決める順番

最後に、順番を並べます。

先に決まるのは方式です。受入側が同じ方法をすでに使っているなら移管免除が視野に入り、移管先が決まっていてこれからバリデートするなら共同バリデーション、装置構成が大きく違うなら再バリデーション。それ以外は比較試験です。ここを飛ばして比較試験を既定にすると、省けたはずの手数を払います。

次に許容差を置きます。規格幅と方法のばらつきを並べ、規格の余裕のうちどれだけを移管に使ってよいかを決めます。この数字が決まらないと、ロット数も繰り返し数も計算できません。

そのうえでギャップ分析をかけます。装置、試薬、手順、人。欠けているものを洗い出し、埋めてから試験に入ります。 ギャップを埋めないまま比較試験に入れば、外れた原因の切り分けに倍の時間がかかります。

最後にプロトコルを承認します。方式、検体、ロット数、繰り返し数、判定基準、責任分担。ここまでが揃ってから、初めて検体を送ります。 試験を始めてから決められることは、もう何も残っていない状態にしておきます。

参考文献

• USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく → General Chapter 〈1224〉, Transfer of Analytical Procedures
• USP General Chapter 〈1220〉, Analytical Procedure Life Cycle
• ICH Q2(R2), Validation of Analytical Procedures
• ICH Q1医薬品の安定性試験の実施条件（長期・加速・過酷）および保管条件の設定方法を規定した国際ガイドライン群。詳しく →4, Analytical Procedure Development
• FDA, Q14 Analytical Procedure Development
• WHO Technical Report Series, Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing