CYP阻害・誘導による薬物相互作用（DDI）とは？効きすぎと効かない理由

原因は、小腸にある薬の代謝酵素CYP3A4の働きが、ジュースの成分で下がったことです。肝臓や小腸のシトクロムP450（CYP）が薬を分解する速さが、別の薬や食品で変わると、血中濃度が上がって副作用が出たり、下がって効かなくなったりします。これが薬物相互作用（DDI、drug-drug interactionある薬がトランスポーターや酵素を阻害・誘導し、併用薬の濃度を変える薬物相互作用。詳しく →）で、CYP肝臓に多く存在する代表的な薬物代謝酵素群。多くの低分子医薬の代謝を担う。詳しく →を介したものは代表的な種類です。

開発中の薬では、DDI併用薬が代謝酵素を阻害・誘導し合い、血中濃度が変動する現象。fmはこのリスク評価の土台になる。詳しく →の有無が、臨床試験の組み方から添付文書の注意書きまでを決めます。研究者にも、受託先の報告書を読む人にも、規制対応の担当者にも、酵素の働きの変わり方に型があることを知っておくと、報告書の数字を読み解けます。

加害薬と被害薬 ― 酵素を変える側と変えられる側

CYPは、低分子の薬を最初に分解する代謝（第I相代謝、薬を水に溶けやすい形に変える段階）の主役の酵素群です。肝臓と小腸に多く、CYP3A、CYP2D6、CYP2C9など、分子種ごとに分解できる薬が違います。

DDIを考えるときは、二つの薬を役割で分けます。酵素の働きを変える側が加害薬（perpetrator）、その酵素で分解されて血中濃度を動かされる側が被害薬（victim）です。加害薬が酵素を止めれば、被害薬の分解が滞って濃度が上がります。加害薬が酵素を増やせば、被害薬の分解が速まって濃度が下がります。冒頭の例では、グレープフルーツジュースの成分が加害側、フェロジピンが被害薬でした。

影響の大きさは、被害薬がその酵素にどれだけ頼っているかで決まります。分解の大半を一つのCYPが担う薬ほど、そのCYPを止められたときの濃度の動きは大きくなります。この頼り方の割合を寄与率fmある分子種がその化合物の代謝のうち何割を担うかを表す割合。全分子種の合計が1になるよう定義する。詳しく →と呼び、測り方はCYP寄与率fmで解説しています。一つの薬が、ある相手には加害薬、別の相手には被害薬になることもあります。CYPではなく、薬を出し入れするトランスポーター細胞膜にあり薬を細胞外へ汲み出したり内へ引き込んだりして、体内濃度を左右するタンパク質。詳しく →が関わる相互作用は、薬物トランスポーターとDDIで整理しています。

相互作用の大きさは、加害薬の強さだけでは決まりません。被害薬がその酵素にどれだけ頼っているかを、あわせて見ます。

阻害は二種類 ― すぐ戻るものと、酵素を壊すもの

酵素を止める阻害には、時間の経ち方が大きく違う型があります。どちらの型かを取り違えると、相互作用の見積もりが外れます。

一つは可逆的阻害です。阻害薬が酵素に結合して、基質が入る場所をふさぎます。結合はほどけるので、阻害薬が体から消えれば酵素の働きが戻ります。併用を始めればすぐ効き、やめればすぐ戻る型です。CYP3Aを強く可逆的に阻害する薬として、抗真菌薬のケトコナゾールやイトラコナゾールが知られています。

もう一つが時間依存性阻害（TDI、time-dependent inhibition）で、機序に基づく阻害とも呼ばれます。阻害薬がCYPで代謝される途中で反応性の高い中間体ゲノムを途中までしか積んでいないAAVカプシド。空でも実でもない中間的な粒子で、測定時にどちらへ数えるかで比率が動く。詳しく →になり、それが酵素に強く結合して、酵素そのものを壊します。壊れた酵素は戻らないので、回復には新しい酵素が作られるのを待つしかありません。そのため、阻害薬が体から消えても影響が残り、反復して投与すると阻害が深まります。クラリスロマイシンやエリスロマイシン、そして冒頭のグレープフルーツジュースの成分（小腸のCYP3Aを不活性化T細胞を抗原刺激や人工的な刺激試薬で活性化し、増殖・機能発揮できる状態に誘導する操作。詳しく →）が、この型の例です。

TDIの性質を持つ阻害薬が市場から姿を消した例が、降圧薬のミベフラジルです。1997年に発売されましたが、他の薬の代謝を妨げる相互作用が相次ぎ、1998年6月に市場から撤退しました。CYP3A4腸と肝に多く存在し多くの薬を代謝する酵素。その基質は初回通過で削られやすい。詳しく →を一部不可逆的に阻害し、少なくとも26の薬の代謝に影響したと報告されています。シンバスタチンとの併用では、横紋筋融解症と腎不全の症例が報告されました。発売からおよそ1年での撤退です。

試験管の評価でも、この違いは出ます。可逆的阻害の試験だけをして、TDIを調べないと、後を引く相互作用を見逃します。TDIの評価では、薬と酵素を先に一緒に温めてから、基質を加えて酵素の働きを見ます。

同じ「阻害」でも、すぐ戻る型と酵素を壊す型では、影響の続く時間も深まり方も違います。どちらの型かの見極めが、予測の出発点です。

酵素誘導 ― 数日から数週間後に現れる効きの低下

誘導は、阻害の逆で、酵素の量そのものを増やす現象です。肝臓や小腸の細胞の核にある受容体（CYP3A4やCYP2B6ではPXRなど）が薬で刺激されると、酵素の遺伝子の働きが高まり、酵素が増えます。結核治療薬のリファンピシンが、CYP3A4を誘導する代表的な薬です。

特徴は、時間のかかり方です。酵素が増えるまでに数日から数週間かかり、加害薬をやめたあとも、酵素が入れ替わるまで影響が続きます。そのため、併用の直後には何も起きず、しばらくしてから被害薬の血中濃度が下がっていきます。

実例が、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）です。うつ状態に使われるハーブのサプリメントで、2000年にLancet誌が、心臓移植を受けた患者の急性拒絶反応が、この併用で起きたと報告しました。免疫抑制薬のシクロスポリンは、CYP3A4とトランスポーターのP-糖タンパク質血液脳関門などに多い代表的な排出トランスポーター。基質を血液側へ汲み戻し脳移行を妨げる。詳しく →で処理されます。ハーブの成分（ヒペルフォリン）がこの二つを誘導して、シクロスポリンの血中濃度が下がり、拒絶を防ぐ効果が足りなくなりました。影響は、併用を始めて1〜2週間たってから現れることがあります。

注意したいのは、一つの薬が阻害と誘導の両方の性質を持つ場合があることです。たとえばリファンピシンは、反復投与ではCYP3A4の誘導薬として働く一方、単回投与ではトランスポーターのOATPを阻害します。どの条件で見た相互作用かを分けて読みます。誘導の試験管での評価は、ヒト肝細胞を薬にさらし、酵素の遺伝子の働きや活性の変化を、陽性対照のリファンピシンなどと比べて見ます。

阻害は併用してすぐに、誘導は数日から数週間かけて現れます。短い併用試験だけでは、誘導を見逃します。

in vitroから臨床試験へ ― ふるいにかける段階と、よくある失敗

試験管の結果は、臨床試験が要るかどうかを決める入口です。予測は、簡便で安全側に振った指標でふるいにかけ、引っかかったものだけを精密なモデルで詰める、という段階を踏みます。

最初の段階は、基本モデルです。加害薬の体内濃度と、試験管で測った阻害の強さを比べて、相互作用が起きうるかを大まかに判定します。超えなければリスクは小さいと見て、超えたものを次に回します。超える基準の数字は、機序やCYPの分子種、指針の版で違うので、数字を覚えるより、報告書がどの指針のどの版を使ったかを確かめます。次が静的モデルで、腸と肝臓の両方での影響を織り込んで、被害薬の血中濃度の総量（AUC遠心中の試料の沈み方を光で測り、分子の大きさや会合状態を調べる分析装置です。純度や凝集の評価に使います。詳しく →）がどれだけ変わるかを見積もります。さらに詳しく見るときは、時間とともに変わる濃度を扱うPBPKモデルへ進みます。

モデルでもリスクが否定できなければ、臨床のDDI試験です。開発中の薬が加害薬なら、代表的な被害薬と併用して、その血中濃度の変化を見ます。被害薬なら、強い阻害薬や誘導薬と併用して、最悪の条件での変化を見ます。結果は、用量の調整、併用の可否、禁忌といった添付文書の注意につながります。日米欧が共通の土台にしているのが、薬物相互作用試験の国際整合ガイドラインICH M12薬物相互作用試験の判断基準を日米欧で揃えた国際整合ガイドライン。in vitroから臨床試験の要否を判断する。詳しく →（2024年5月に最終化）です。

評価の組み立てで、よく起きる失敗が四つあります。一つめは、可逆的阻害だけを調べて、TDIを調べないことです。二つめは、誘導の評価を短い試験で済ませることです。三つめは、親化合物だけを調べて、血中に多く出る代謝物の阻害を見落とすことです。四つめは、試験管での阻害の強さの数字が小さいことだけを見て、体内で届く濃度と比べないことです。阻害が強くても、その濃度に体内で届かなければ、問題にはなりません。

試験管の結果は結論ではなく、入口です。阻害の強さを体内で届く濃度と並べて、はじめて意味が出ます。

明日から確かめられること ― 報告書と受託先への質問

DDIの評価報告書や、開発計画の相互作用の項を開いて、次の点を確かめます。

• 調べたCYPの分子種の一覧。CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3Aのうち、外したものに理由があるか
• 可逆的阻害に加えて、TDIも調べているか
• 誘導を、ヒト肝細胞と陽性対照を使って評価しているか
• 親化合物だけでなく、主な代謝物も評価しているか
• 阻害の強さを、体内で届く濃度（タンパク質に結合していない濃度、小腸内の濃度）と比べて判断しているか
• 加害薬としての評価と、被害薬としての評価（fm）の両方があるか
• 「臨床試験は不要」と結論するなら、使った指針の版と判断の基準が書かれているか
• CYPの評価とトランスポーターの評価が、同じ薬の中で突き合わされているか

薬が体内に届く濃度の考え方は血漿タンパク結合と遊離分率に、肝臓で消える速さの測り方は肝ミクロソームのCLintにあります。計算したい人はCLint計算ツールで試せます。代謝の全体像は薬物代謝の第I相・第II相に、飲み薬が体に届く割合はバイオアベイラビリティと初回通過効果にまとめています。この話は低分子が中心で、抗体医薬のような大きなタンパク質は、CYPによる代謝をほとんど受けません（抗体のPK/PD）。

参考文献

• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → M12, Drug Interaction Studies（Step 4 Guideline, 2024）
• FDA, M12 Drug Interaction Studies（Guidance for Industry）
• EMA, ICH M12 on drug interaction studies: Scientific guideline
• FDA, In Vitro Drug Interaction Studies: Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions（2020）
• Bailey DG, et al. Lancet. 1991.（グレープフルーツジュースとフェロジピンの相互作用の最初の報告。アルコールの試験の過程で見つかった）
• Ruschitzka F, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet. 2000;355:548-549.
• Breidenbach T, et al. Drug interaction of St John's wort with ciclosporin. Lancet. 2000;355:1912.
• Mibefradil（ミベフラジルの市場撤退、CYP3A4の阻害の機序、併用薬との相互作用）
• Prescriber's Letter, Posicor's removal from the market（1998年7月）