低分子研究・DMPK

PBPKモデルで臨床試験を省ける場面と、省けない場面

Proglenth 編集部公開 2026-07-17更新 2026-10-09約6分で読めます

近年FDAが承認した新薬の約4本に1本で、コンピューター上の「仮想の人体」による予測が申請資料に含まれていました。人で試験していない併用の注意書きが、なぜ添付文書に載るのでしょうか。

答えが、PBPK（生理学的薬物動態、physiologically based pharmacokinetic）モデルです。体を、肝臓や腎臓などの臓器を血管でつないだ模型に見立て、薬の濃度が時間とともにどう動くかを計算します。測っていない条件でも体の仕組みから予測できる点が、実測した曲線に式を当てはめる従来の方法との違いです。

LC-MS PK/免疫原性バイオアナリシス#PBPK#生理学的薬物動態#モデリング#DDI予測

ただし、予測を信じてよいのは、実測で確かめたモデルを、確かめた範囲の近くへ広げたときに限られます。報告書を読む人にとっては、モデルが何を決めるために使われ、何で確かめられたかが読めるかどうかで、結論の重みが変わります。

PBPKモデルとは ― 臓器を血管でつないだ模型

PBPKは、配管図のようなモデルです。

肝臓、腎臓、肺、脳、筋肉、脂肪が部屋になっていて、血管というパイプでつながっています。薬は血液に乗って各部屋に出入りし、肝臓の部屋では酵素に壊され、腎臓の部屋からは尿へ出ていきます。部屋の大きさや血液の流れる速さには、人の体の実際の値を使います。薬ごとに違う部分、つまり脂に溶けやすいか、血液中のタンパク質にどれだけ結合するか、肝臓の酵素にどれだけ速く壊されるかは、試験管の中の実験で得た値を入れます。これで、投与後の血中濃度と各臓器の濃度の変化が、一度に計算できます。

PBPKモデルの概念図。中央に血液の流れる管があり、投与した薬が左から入って右へ流れる。管の上に脳、肺、筋肉の部屋、下に肝臓、腎臓、脂肪の部屋がつながり、薬は管と各部屋のあいだを双方向に出入りする。肝臓の部屋には酵素があり、薬はここで壊される。腎臓からは薬が尿へ出ていく。入れる値は2種類。1つ目は人の体の値で、部屋の大きさと血液の流れる速さ。人の実際の値を使い、薬が変わっても共通。2つ目は薬ごとの値で、脂に溶けやすいか、血液中のタンパク質との結合、肝臓の酵素に壊される速さ。試験管の中の実験で得る。部品が体の実在の部分に対応しているので、肝臓の血流が減ったら、酵素が半分しかなかったら、と差し替えて試せる。計算で出てくるのは投与後の血中濃度と各臓器の濃度の変化で、効くか、副作用が出るかはPBPKだけでは答えが出ない。 — PBPKモデルの中身の概念図（臓器の部屋を血管でつなぎ、人の体の値と薬ごとの値を入れる）

入力の代表が、肝ミクロソームなどで測る代謝の速さと、Caco-2細胞で測る腸の透過性です。計算には専用のソフトを使い、CertaraのSimcyp、Simulations PlusのGastroPlus、オープンソースのPK-Simなどがあります。

従来のコンパートメントモデルとは、作り方の向きが逆です。

	コンパートメントモデル	PBPKモデル
作り方	測った血中濃度に、合う値を探して当てはめる	臓器の大きさ、血流、薬の性質から組み立てる
得意なこと	測った条件のデータの整理	測っていない条件の予測。併用、年齢、臓器の機能
弱点	条件が変わると予測できない	入力の誤りがそのまま予測に伝わる

部品が体の実在の部分に対応しているので、「肝臓の血流が減ったら」「酵素が半分しかなかったら」と、部品を差し替えて試せます。

分かるのは、血液や臓器の濃度の推移です。効くかどうか、副作用が出るかどうかは、濃度の先の話で、PBPKだけでは答えが出ません。モデルに入れていない仕組みは、計算の中にも現れません。

PBPKは、測っていない条件の濃度を予測する道具です。効果や安全性の答えを出す道具ではありません。

使われる場面 ― 相互作用が中心

2020年から2024年にFDAが承認した新薬245件のうち、65件（26.5%）がPBPKモデルを提出していました。Pharmaceutics誌の2025年の集計によると、使い道の内訳は、薬物相互作用（DDI、drug-drug interaction）が81.9%、肝臓や腎臓の機能が落ちた患者への用量が7.0%、小児の用量予測が2.6%で、残りは食事の影響などです。

相互作用が中心になるのは、組み合わせが多すぎるからです。併用する薬の種類、飲む順序、肝臓や腎臓の機能、遺伝子型。すべてを臨床試験で確かめることはできません。そこで、強い阻害薬との試験を実施してモデルを確かめ、実施していない組み合わせはモデルで補う使い方が定着しています。

実例は、MEK阻害薬のコビメチニブ（商品名コテリック）です。開発では、強いCYP3A阻害薬のイトラコナゾールとの臨床試験は行われましたが、誘導薬のリファンピシンとの試験は行われませんでした。中程度の阻害薬を併用するときの減量も含めて、PBPKで予測しています。試験を1本省けた一方で、その土台にはイトラコナゾールの実測がありました。CYPが関わる相互作用の予測は、PBPKがもっとも実績を積んだ使い方で、国際的な指針のICH M12（2024年5月最終化）も、PBPKなどのモデルによる予測を扱っています。

欧州でも動きがあります。CertaraのSimcyp Simulatorは、2025年8月にEMA（欧州医薬品庁）からPBPKモデリングの適格性意見を受け、EU申請でのDDIリスク評価に使えるとされました（ニュース）。適格性は「どの問いに使うか」に結びついた判断で、どんな問いにも通る許可ではありません。

小児は2.6%と少数ですが、PBPKの強みがよく出る場面です。新生児や乳児は、薬を壊す酵素の量が発達の途中にあります。体重で割り算しただけの換算（アロメトリックスケーリングの延長）では、この途中経過を取りこぼします。PBPKなら、同じ体重でも月齢が違えば薬の消え方が違うことを、モデルに入れられます。ただし、酵素の発達のデータが乏しい月齢ほど、予測の確かさは下がります。

PBPKの主な出番は、すべては試験しきれない併用の組み合わせを埋めることです。臨床試験を丸ごと置き換える道具ではありません。

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結果の読み方 ― 「合っている」と言える範囲

報告書で最初に見るのは、予測と実測を並べた図です。

薬ごとのモデルは、その薬自身の臨床データ、たとえば単回投与や反復投与の血中濃度と照らして、合っているかを確かめます。目安に使われるのが、AUC（血中濃度の面積）やCmax（最高血中濃度）の予測が、実測の2倍以内に収まるかどうかです。

ただし、2倍以内なら合格という単純な話ではありません。何を決めるのに使うかで、求められる確かさが変わるからです。「この併用では用量を変えなくてよい」という判断に使うなら、変化が小さいことを示せなければなりません。2倍の誤差を許すモデルで、その結論は支えられません。逆に、「大きな相互作用が起きそうか」を早い段階でふるい分けるだけなら、粗い予測でも役に立ちます。この「何に使うか」が、使用目的（context of use）です。

モデルの結果に頼る度合いが大きい使い方ほど、求められる検証も厳しくなります。

もう一つ見たいのが感度分析です。入力値のうち、どれを少し動かすと結果が大きく変わるかを調べたものです。少し動かしただけで結論が変わる入力があるなら、その入力が実測でどこまで固められているかが焦点です。

予測が実測の2倍以内かは出発点です。その精度で足りるかどうかは、何を決めるために使うかで決まります。

よくある失敗 ― 入力の穴と検証範囲の外

PBPKの失敗は、数式の間違いよりも、入力と範囲のところで起きます。

1つ目は、入力の試験管の値が、体の中の実態とずれることです。肝ミクロソームやヒトの肝細胞から人の肝クリアランスを予測すると、実測より低く出る傾向があります。さらに、ミクロソームにはアルデヒドオキシダーゼ（AO）のような酵素が入っていません。AOに壊される薬を、ミクロソームの値だけで組んだモデルは、その経路をそもそも知りません。AOの代謝が一因で経口バイオアベイラビリティが約5%にとどまったBIBX1382の話は、肝ミクロソームの代謝安定性試験で解説しています。

2つ目は、確かめた条件の外へ出ることです。健康な成人の単回投与で検証したモデルを、腎機能が落ちた患者や、数か月の乳児に使うとき、検証は新しい条件で取り直す必要があります。モデルが当たるのは、確かめた範囲の近くです。

3つ目は、相互作用の仕組みが複雑な場合です。酵素を時間をかけて壊す時間依存性阻害や、酵素の量を増やす誘導、薬を細胞に出し入れするトランスポーターが主役の相互作用は、入力の確かさが落ちやすい領域です。ここは実測の臨床データで確かめた範囲が狭いほど、モデルは慎重に読みます。

4つ目は、ソフトの実績と、その薬のモデルの検証を混同することです。Simcypが適格性意見を得ていても、個々の薬のモデルが自動的に信頼できるわけではありません。薬ごとに、使用目的に見合った検証が要ります。

5つ目は、モデルを更新しないことです。新しい臨床データが出たら、モデルに戻して予測とのずれを調べます。承認後に併用する薬が増えたときも同じです。

見直す場所は、数式よりも、入力値の出どころと、確かめた範囲の外に出ていないかの二点です。