同じ用量でも血中濃度は人で違う？母集団PKの読み方

その土台にあるのが、母集団薬物動態投与した薬が体内で吸収・分布・代謝・排泄されていく挙動。ADCではDARが大きく影響する。詳しく →（ポピュレーションPK、population pharmacokinetics）です。多数の患者から少しずつ集めた血中濃度を全員分まとめて解析し、体重や腎機能などによる個人差を、集団の中のばらつきとして見積もります。一人ひとりを何回も採血しなくても、集団の力でパラメータを推定できる点が、従来の解析との違いです。

臨床試験の報告書や添付文書にある「腎機能が低下した患者では減量」「体重にかかわらず一律」といった記載は、母集団PKの結果を根拠にしていることが多くあります。そのモデルが何で確かめられているかによって、結論の重みは大きく変わります。

ばらつきの3つの層 ― 典型的な人、個人のずれ、測定の誤差

母集団PKは、血中濃度の個人差を3つの層に分けて数えます。

1つ目は、集団の典型的な人の濃度の動きです。「体重70 kgで腎機能が標準の人なら、クリアランス（薬が体から取り除かれる速さ）はこのくらい」という中心の値にあたります。2つ目は、そこからの個人ごとのずれです。同じ体重と腎機能でも、薬の消え方は人によって上下します。3つ目は、測定の誤差や、モデルでは説明しきれない部分です。

クラスの身長にたとえると、1つ目が平均身長、2つ目が一人ひとりの平均からのずれ、3つ目が身長計で測るときの誤差です。平均だけを知っても、誰かが平均からどれだけ離れうるかは分かりません。母集団PKは、平均とずれの大きさを同じモデルの中で一緒に推定します。この枠組みの名前が非線形混合効果モデル（NLME）で、NONMEM、Monolix、Phoenix NLMEなどの専用ソフトで解析します。

この方法の実用上の利点は、採血が少なくてすむことです。重症の患者、小児、新生児では、頻回の採血そのものが負担です。母集団PKでは、ある人からは投与直後の1点、別の人からは数時間後の1点というように、断片を持ち寄っても全体を一つのモデルで束ねられます。通常診療で得られる、まばらな血中濃度も活かせます。

ここでいう「非線形」は、モデルの数式の形を指す言葉です。用量を上げると濃度が比例せずに動く非線形薬物動態とは別のものなので、報告書を読むときに混同しないようにします。

母集団PKは、平均的な患者の濃度だけでなく、個人が平均からどれだけ離れうるかまで見積もる解析です。

共変量が教えること ― 体重、腎機能、年齢、併用薬

個人ごとのずれの一部は、測れる患者の背景で説明できます。この説明に使う変数を共変量（covariate）と呼び、体重、腎機能、肝機能、年齢、併用薬、遺伝子型その働きを生み出すもとになる遺伝子の配列情報。詳しく →などが代表です。

ペムブロリズマブのモデルでは、クリアランスも分布容積薬が体内でどれだけ広い範囲に分布しているかを表す見かけの容積。抗体は小さく血漿周辺にとどまる。詳しく →も体重とともに大きくなることが示されました。ただし、体重に比例するほどの増え方ではないため、体重あたりで用量を決める方式と、一律の用量にする方式のどちらも成り立つと判断されました。体重別の用法と一律の用法が両方あるのは、この関係が見えたためです。

腎臓から排泄される薬なら、腎機能が下がるほどクリアランスが下がります。母集団PKはこの関係を数字にするので、「腎機能がこのくらいなら、曝露を保つには何割に減らすか」を集団のデータから答えられます。小児、高齢者、肝機能や腎機能の低下した患者など、専用の大規模試験を組みにくい集団の用量を考える土台でもあります。

結果を読むときに大事なのは、統計的に有意な共変量と、臨床的に意味のある共変量が別だということです。解析の報告書には、共変量ごとに曝露がどれだけ変わるかを、典型的な患者を基準にして並べた図（フォレストプロットと呼ばれます）が載ります。患者数が多いと小さな差も有意と出ます。けれども、曝露がほとんど動かない共変量のために用量を分ける必要はありません。見るのは、有意かどうかより、用量を変えたくなる大きさの変化かどうかです。

共変量は、説明できなかったばらつきの一部を、測れる要因に置き換えます。用量を変える理由になるのは、曝露が実際に動く大きさの共変量だけです。

使われる場所 ― 承認申請と、病院での個別化

米国FDAは、母集団PKに関するガイダンスを2022年2月に最終化しました。ガイダンスは、母集団PKが開発を導き、患者に合わせた投与（therapeutic individualization）を提案するのにしばしば使われると述べています。具体的な使い方は、臨床試験で試す投与方法の選択、小児試験の設計、特別な集団での用量設定などで、結果は添付文書の臨床薬理の項に載ることがあります。欧州にも、報告書に何を載せるかを定めたEMAのガイドラインがあります。

病院の現場でも、母集団PKは使われています。バンコマイシンはその例です。2009年のガイドラインは、投与直前の濃度（トラフ値）を15〜20 mg/Lに保つことを目標にしていました。2020年に改訂されたガイドライン（米国のASHP、IDSAなどによる）は、重いMRSA感染症でトラフ値だけの管理を推奨せず、1日の曝露の総量（AUC遠心中の試料の沈み方を光で測り、分子の大きさや会合状態を調べる分析装置です。純度や凝集の評価に使います。詳しく →）をMIC（菌の増殖を止める最小濃度）で割った値で400〜600を目標にするよう改めました。このAUCを求める方法として、ガイドラインはベイズ推定のソフトを使い、少ない採血点から個人の値を出す方法を勧めています。

ベイズ推定のソフトの中には、母集団PKで作ったモデルが入っています。「この体重、この腎機能の患者なら、典型的にはこう動く」という集団の情報を出発点にして、その患者の少数の採血点の濃度から、本人の曲線を描き直す仕組みです。少ない採血でも個人の値が推定できるのは、集団のデータの蓄積があるからです。薬ごとの治療域の考え方は治療係数と治療域で整理しています。

母集団PKは実測データから作る経験的なモデルで、臓器や血流の構造から積み上げる生理学的薬物動態（PBPK）モデルとは作り方の向きが逆です。患者データが集まっている条件の整理は母集団PK、データの無い条件の予測はPBPK、と補い合って使われます。

よくある失敗 ― 範囲の外、共変量の絡み、検証の不足

母集団PKの失敗は、数式よりも、データの範囲とモデルの確かめ方で起きます。

1つ目は、データの範囲の外へ使うことです。解析に入った患者の腎機能が軽度の低下までなら、重度の低下の患者の用量は、そのモデルからは分かりません。小児でも、患者が一人も入っていない月齢には、予測の根拠がありません。

2つ目は、共変量どうしが絡んでいることです。体重と体表面積、年齢と腎機能のように、お互いに連動して動く共変量は、どちらが本当に効いているかを切り分けにくくなります。

3つ目は、モデルを確かめないことです。報告書に、モデルから作った仮想の患者の濃度の幅の中に、実測がきちんと収まっているかを示す図（予測の視覚的な検証、VPC）があるかを見ます。数値が当てはまっているだけで、もっともらしいモデルに見えてしまうことがあります。

4つ目は、採血のタイミングが偏っていることです。次回投与の直前の1点だけを集めたデータでは、薬の吸収の速さは推定できません。知りたいことを先に決めます。

5つ目は、集団の結果を目の前の一人にそのまま当てはめることです。共変量を入れても、説明できない個人差は残ります。その大きさも報告書に載っているので、平均の姿だけで判断しないようにします。

明日から確かめられること ― 報告書と受託先への質問

母集団PKの報告書や、解析を依頼する際の提案書では、次の点を確かめます。

• 何を決めるための解析か（用量の選択、特別な集団、曝露と効果の関係）が冒頭に書かれているか
• 被験者の数と、一人あたりの採血点数、採血の時期が示されているか
• 共変量の範囲（体重、腎機能、年齢の最小から最大）に、使う予定の患者が入っているか
• 共変量ごとに、曝露がどれだけ動くかを図で示しているか。その大きさで用量を変える必要があるか
• 予測の視覚的な検証（VPC）など、モデルを実測で確かめた結果があるか
• 説明できずに残った個人差の大きさが示されているか
• ソフト名とバージョン、モデルのファイルと解析用データを納品物に含むか

血中濃度の測定そのものを外部に依頼するときは、PK／免疫原性バイオアナリシスの製品ガイドが出発点です。濃度の指標はAUC・Cmax・Tmaxとは、消える速さは半減期とクリアランスで読めます。動物から人の用量を見積もる考え方はアロメトリックスケーリング、PKとPDを結びつけた解析はバイオマーカーとPD指標に、それぞれまとめています。

参考文献

• FDA, Population Pharmacokinetics, Guidance for Industry（2022年2月、最終版。母集団PKの用途、報告書の内容、添付文書への記載）
• EMA, Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses（CHMP/EWP/185990/06。報告書の内容）
• Rybak MJ, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review by the ASHP, IDSA, PIDS, and SIDP. Clin Infect Dis. 2020;71(6):1361-1364.（2009年のトラフ値15〜20 mg/Lからの変更、AUC/MIC 400〜600、ベイズ推定）
• KEYNOTE-555 コホートBの結果を報告した PLoS ONE 2024年1月号の論文（未治療の進行黒色腫。ペムブロリズマブ 400 mg 6週ごとなどの用法で、観察された曝露がモデルの予測と合ったこと）