米Dana-Farberがん研究所を中心とするチームが、モレキュラーグルー分解剤（molecular glue degrader）をスケーラブルに探索するプラットフォームを開発し、Natureに報告した。GENの報道によれば、この手法により代謝によって活性化されるモレキュラーグルーが初めて同定されたという。著者らは、臨床開発できる候補ではなく原理の実証だとしている。
グルタチオン化で働くプロドラッグ型の化合物
7種類のE3リガーゼを調べるスクリーニングから、グルタチオン化を受けて初めてDCAF11と標的を結びつけるプロドラッグ型の化合物M12が見つかった。研究は、標的タンパク質分解の対象範囲を広げ、これまで創薬が難しいとされてきたがん関連タンパク質を選択的に除去する道を開くものと位置づけられている。
標的をユビキチンリガーゼに近づけて分解させる分子
通常の低分子医薬は標的タンパク質の活性部位に結合して働きを止めるため、結合できるポケットが標的側にあることが前提になる。転写因子やスキャフォールドタンパク質のように明確なポケットを持たない分子は、標的として「創薬が難しい（undruggable）」とされてきた。モレキュラーグルーは標的とE3ユビキチンリガーゼを物理的に近づけ、ユビキチンの付加を経てプロテアソームで分解させるため、ポケットの有無に縛られにくい。
偶然の発見に頼ってきた探索
モレキュラーグルーは、ある化合物が予想外にタンパク質分解を引き起こしていたという形で見つかることが多かった。働きは標的に結合するかだけでは測れず、標的とE3リガーゼを細胞の中で近づけられるかという三者の関係で決まるため、結合活性を指標にした従来のスクリーニング（DELスクリーニングなど）では拾いにくい。
※ 本ページは公開情報（GEN の報道）をもとにしたProglenth編集部による整理です。プラットフォームの詳細・同定された化合物・検証データは一次情報をご確認ください。