シングルユースのE&L：抽出物・溶出物とBPOGリスク評価の基礎

E&Lは、原材料の安全性を最終製品と患者につなぐ橋渡しの作業です。樹脂に含まれる添加剤や加工助剤、分解物などが、工程液や製品にどれだけ移り、それが患者にとって許容できる量かを見極めます。抽出物と溶出物は似た言葉ですが、条件が違えば意味も役割も変わります。

本稿では、抽出物と溶出物の違いから、シングルユース由来のE&Lリスク評価の考え方、BPOGの標準抽出プロトコル、AET(分析評価閾値)、そして毒性学的評価を介した患者安全性への接続までを整理します。あわせて、業界標準として定着しつつあるUSP〈665〉と〈1665〉の位置づけにも触れます。

抽出物と溶出物はどう違うか

まず言葉を分けておきます。両者は「材料から出てくる成分」という点で共通しますが、出させ方が違います。

• 抽出物(Extractables)：材料に対し、実際の使用より厳しい（誇張した）条件をかけて出させた成分。強い溶媒や高い温度、長い時間で、出うる成分を意図的に引き出します。いわば「最悪でも何が出るか」のカタログです。
• 溶出物(Leachables)：実際の使用・保管条件のもとで、工程液や製品に現実に移ってきた成分。抽出物のうち、その用途で本当に問題になる部分に相当します。

関係を一言でいえば、抽出物は溶出物の候補プールで、溶出物はその中で現実化したものです。だからこそ、まず抽出物で全体像を把握し、そこから使用条件下の溶出物を見積もる、という順序で進めます。 抽出物は「出うる成分の上限側」、溶出物は「実際に移る成分」であり、評価は前者から後者を推定する流れです 。

シングルユース由来のE&Lリスクをどう捉えるか

シングルユースでは、樹脂と製品の接触が工程の各所に広がります。バッグ、チューブ、コネクター、フィルター膜、センサーなど、部材ごとに材質も接触条件も違います。ここでリスクの大きさを左右するのは、主に次の要素です。

• 材質と添加剤：ベースポリマーに加え、酸化防止剤やスリップ剤、可塑剤、加工助剤などが移行源になります。
• 接触条件：接触面積と液量の比、温度、接触時間、pH、界面活性剤の有無など。条件が過酷なほど移行は増えます。
• 工程上の位置：原薬に近い下流ほど、溶出物が製品に残るリスクが高まります。上流の一過性の接触とは重みが違います。

裏を返せば、製品に直接触れない部材や、ごく短時間の接触にとどまる部材は、リスクの優先度を下げられます。USP〈1665〉や後述のリスク評価では、まず接触の有無と条件で評価の要否・深さを切り分ける考え方が示されています。シングルユースを採るか従来のステンレスを採るかという設計判断は、こうしたE&Lの手間も含めて比較する必要があります。方式全体の比較はシングルユース vs ステンレスで整理しています。

BPOGの標準抽出プロトコル

抽出物データは、条件を揃えないと部材どうしを比べられません。そこで業界が共通のものさしとして整えたのが、BPOG（BioPhorum。旧BioPhorum Operations Groupの通称）の標準抽出プロトコルです。エンドユーザーが溶出物を見積もれるよう、抽出条件と報告方法を標準化したものです。

公開情報によると、このプロトコルは複数の抽出溶媒（水、塩溶液、酸、アルカリ、エタノール水溶液、界面活性剤水溶液など）を用い、加速した温度と複数の時点で抽出物プロファイルを取得する設計です。狙いは、実際の工程で使われうる幅広い条件を、標準化した一組の試験で覆うことにあります。報告の目安としては、単位接触面積あたりの一般報告閾値として概ね0.1マイクログラム毎平方センチメートルが用いられるとされます。

ここで注意したいのは、BPOGはあくまで業界のベストプラクティスであり、薬局方の公定法や当局のガイドラインそのものではない、という点です。 BPOGプロトコルは部材比較のための共通のものさしであり、規制上の合否を直接定めるものではありません 。得られた抽出物データは、次に述べる閾値と毒性学的評価を通じて、初めて安全性の判断につながります。

AET：どこから中身を調べるかを決める線引き

抽出物や溶出物は、微量なものまで数え上げるときりがありません。そこで「この量以上のものは同定・定量して毒性評価に回す」という線引きを設けます。これがAET(Analytical Evaluation Threshold＝分析評価閾値)です。

AETの根っこにあるのはSCT(Safety Concern Threshold＝安全性懸念閾値)という考え方です。SCTは、これ以下なら毒性学的な懸念が小さいとみなせる、一日あたりの曝露量の目安です。PQRI（医薬品品質研究所）の枠組みでは、投与経路ごとに目安が示されており、経口吸入・経鼻(OINDP)では一日あたり概ね0.15マイクログラム、非経口・眼科(PODP)では概ね1.5マイクログラムが推奨値として引用されます。

このSCTを、製品の投与量や一日摂取量といった条件で割り戻し、分析上の濃度閾値に換算したものがAETです。実務では、分析法のばらつきを見込んだ不確かさの補正も加えます。AET以上のピークは同定・定量して毒性評価へ、それ未満は原則として深追いしない、という運用になります。

患者安全性への接続：毒性学的評価

E&Lの最終目的は、部材の合否そのものではなく、患者にとって許容できるかの判断です。AETを超えて同定・定量された溶出物は、毒性学的評価に回します。個々の成分について、既知の毒性データや構造からの推定を突き合わせ、想定される最大の曝露量が許容範囲に収まるかを評価します。変異原性が疑われる成分は、より厳しい別の枠組みで扱われます。

ここで、抽出物・溶出物の評価は容器施栓系の管理とも地続きになります。製品と接触する材料の安全性という論点は、輸送・保管中の密封性を扱う容器施栓系の完全性(CCI)とあわせて、製品ライフサイクル全体で管理されます。

USP〈665〉/〈1665〉とICH Q3Eの位置づけ

E&Lをめぐる規格は、近年に整理が進みました。公開情報にもとづくと、位置づけはおおむね次のように整理できます。

• USP〈665〉：製造に用いるプラスチック部材・システムの評価に関する一般試験法。効力発生日は2026年5月1日とされます。
• USP〈1665〉：〈665〉を支える情報章で、リスク評価と試験設計の考え方を示します（義務ではなく手引き）。
• BPOG：業界のベストプラクティス。〈665〉と考え方を共有しつつ、公定法ではありません。
• ICH Q3E：E&Lを対象とする初の国際調和ガイドライン。2025年にステップ2の草案が公開され、公開意見募集を経る段階とされます。

ICH Q3Eは、既存のICHの不純物・リスク管理の枠組みを土台に、E&Lの評価と管理を製品ライフサイクル全体で束ねる方向とされています。 USP〈665〉/〈1665〉は業界標準として定着しつつあり、ICH Q3Eの草案が加わることで、E&L評価は国際的に共通の土台へ向かいつつあります 。ただしQ3Eは草案段階であり、最終版で細部が変わりうる点は前提に置く必要があります。

まとめ

E&Lは、シングルユース材料の安全性を患者につなぐ評価です。抽出物は誇張条件で引き出した候補、溶出物は実使用条件で現実に移った成分であり、前者から後者を見積もるのが基本の流れです。BPOGの標準抽出プロトコルは部材を比べる共通のものさしを与え、AETは「どこから中身を調べるか」の線引きを、SCTという安全側の目安から導きます。そして同定・定量した溶出物は毒性学的評価を経て、患者にとっての許容性という最終判断に接続します。

規格面では、USP〈665〉/〈1665〉が業界標準として位置づき、ICH Q3Eの草案が国際調和の方向を示しつつあります。方式の選択やライフサイクル管理も含めて、原材料から患者までを一本の線でつないで考えることが、E&L評価の勘どころになります。

参考文献

• USP, General Chapter 〈665〉 Plastic Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Substances and Products / 〈1665〉
• BioPhorum (BPOG), Standardized Extractables Testing Protocol / Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk
• PQRI, Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables (SCT・AET)
• ICH, Q3E Guideline for Extractables and Leachables (Draft, Step 2)
• FDA, Q3E Guideline for Extractables and Leachables
• EMA, ICH Q3E Extractables and Leachables — Scientific Guideline