シングルユースのE&L：抽出物・溶出物とBPOGリスク評価の基礎

E&Lとは、原材料の安全性を最終製品と患者につなぐ評価作業です。樹脂に含まれる添加剤や加工助剤、分解物などが工程液や製品にどれだけ移り、患者にとって許容できる量かを見極める。シングルユース使い捨ての樹脂製バッグや容器を用いる製造方式です。洗浄・滅菌の手間を減らせる一方、ステンレス設備と比べて特徴が異なり、目的に応じて選び分けます。詳しく →を採る限り、避けて通れない宿題です。バッグを選んだ時点で、評価の対象も決まります。抽出物と溶出物は似た言葉ですが、条件が違えば意味も役割も変わります。取り違えると、過剰な安全側評価に流れるか、逆に見落としを生みます。

本稿では、抽出物と溶出物の違いを出発点に整理します。シングルユース由来のリスクをどう捉えるか、BPOGの標準抽出プロトコル、AET（分析評価閾値）この量以上の成分は同定・定量して毒性評価に回すという線引き。SCTを製品条件で濃度に換算した値。、そして毒性学的評価を介した患者安全性への接続。USP〈665〉製造に用いるプラスチック部材・システムの評価に関する米国薬局方の一般試験法。と〈1665〉、ICH Q3E抽出物・溶出物を対象とする初の国際調和ガイドライン。製品ライフサイクル全体での管理を目指す。 の位置づけも押さえ、最後に評価を組む順番まで並べます。

抽出物と溶出物はどう違うか

まず言葉を分けておきます。両者は「材料から出てくる成分」という点で共通しますが、出させ方が違う。

抽出物（Extractables）は、材料に実際の使用より厳しい条件をかけて出させた成分です。強い溶媒、高い温度、長い時間。出うる成分を意図的に引き出します。いわば「最悪でも何が出るか」のカタログ。

溶出物（Leachables）実際の使用・保管条件で、工程液や製品に現実に移ってきた成分。抽出物のうち現実化した部分。は、実際の使用・保管条件のもとで工程液や製品に現実に移ってきた成分です。抽出物のうち、その用途で本当に問題になる部分にあたります。

関係を一言でいえば、抽出物は溶出物の候補プールで、溶出物はその中で現実化したものです。だからまず抽出物で全体像を把握し、そこから使用条件下の溶出物を見積もる。抽出物は出うる成分の上限側、溶出物は実際に移る成分。評価は前者から後者を推定する流れです。

シングルユース由来のE&Lリスクをどう捉えるか

シングルユースでは、樹脂と製品の接触が工程の各所に広がります。

バッグ、チューブ、コネクター、フィルター膜、センサー。部材ごとに材質も接触条件も違います。リスクの大きさを左右するのは、主に次の要素です。

効くのは三つです。まず材質と添加剤。ベースポリマーに加え、酸化防止剤やスリップ剤、可塑剤、加工助剤が移行源です。液移送のチューブなら Saint-Gobain の C-Flex や AdvantaPure のようなTPE系、培養バッグなら Sartorius の Flexsafe、Cytiva の XDR Cell Culture Bags、Thermo Fisher Scientific の HyPerforma BioProcess Containers、Merck の Mobius Single-use Assemblies。コネクターは CPC細胞培養加工施設。清浄度区分や空調・差圧・動線・環境モニタリングを備え、再生医療等製品を製造する施設。詳しく → の AseptiQuik のように、それ自体が製品接触部です。

次に接触条件。接触面積と液量の比、温度、接触時間、pH、界面活性剤タンパク質の凝集や容器壁への吸着を防ぐため製剤へ少量加える添加剤で、細胞培養で細胞を保護する目的でも使われます。詳しく →の有無。条件が過酷なほど移行は増えます。三つ目が工程上の位置で、原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →に近い下流ほど溶出物が製品に残るリスクが高い。上流の一過性の接触とは重みが違います。

樹脂以外の部材も対象です。デプスフィルターは珪藻土を抱かせた構成のものが多く、金属イオンをはじめとする無機の抽出物が出ます。セルロース系のろ材は、エンドトキシン試験微生物そのものでなく、グラム陰性菌由来の発熱性物質エンドトキシンの量を測る試験。詳しく →で使うライセート試薬に干渉する β-グルカンの供給源にもなる。金属が出る場合は、有機の溶出物とは別に ICH Q3D元素不純物をどの元素・投与経路でどこまで管理するかを、毒性データに基づき国際的に定めたガイドライン。詳しく →（元素不純物医薬品中に金属など元素の形で残る望ましくない微量成分。触媒残留や重金属が代表。詳しく →）の枠組みで扱います。詳しくはデプスフィルターの記事で扱っています。

裏を返せば、製品に直接触れない部材や、ごく短時間の接触にとどまる部材は、リスクの優先度を下げられます。USP〈1665〉〈665〉を支える情報章で、E&Lのリスク評価と試験設計の考え方を示す手引き。や後述のリスク評価工程や製品に潜在するリスクの種類・発生可能性・影響度を系統的に特定・分析し、優先的に管理すべき項目を決定する手続き。詳しく →では、まず接触の有無と条件で評価の要否・深さを切り分ける考え方が示されています。シングルユースを採るか従来のステンレスを採るかという設計判断では、こうしたE&L製造材料から製品側へ移りうる微量成分を扱う評価。抽出物と溶出物の把握と安全性判断を行う。詳しく →の手間も比較材料に入れます。方式全体の比較はシングルユース vs ステンレスで整理しています。

E&Lはバッグを採用したあとで足せる試験ではなく、どのバッグを採用するかと同時に決まる評価です。

BPOGの標準抽出プロトコル

抽出物データは、条件を揃えないと部材どうしを比べられません。

そこで業界が共通のものさしとして整えたのが、BPOG（BioPhorum部材を比べられるよう抽出条件と報告方法を標準化した業界標準。規制上の合否を直接定めるものではない。詳しく →。旧BioPhorum Operations Groupの通称）の標準抽出プロトコルです。エンドユーザーが溶出物を見積もれるよう、抽出条件と報告方法を標準化しました。

公開情報によると、このプロトコルは複数の抽出溶媒（水、塩溶液、酸、アルカリ、エタノール水溶液、界面活性剤水溶液など）を用い、加速した温度と複数の時点で抽出物プロファイルを取得する設計です。実際の工程で使われうる幅広い条件を、標準化した一組の試験で覆うのが狙い。報告の目安としては、単位接触面積あたりの一般報告閾値医薬品の不純物管理において、その量を超えた場合に不純物として報告（記載）が求められる濃度の基準値であり、同定（構造決定）閾値とは区別される。詳しく →として概ね 0.1 µg/cm² が用いられるとされます。

注意しておきたいのは、BPOGはあくまで業界のベストプラクティスであり、薬局方国または地域の公的機関が定める医薬品の規格・試験法・品質基準を収載した公定書。詳しく →の公定法や当局のガイドラインそのものではない点です。 **BPOGプロトコルは部材比較のための共通のものさしで、規制上の合否を直接定めるものではありません。**得られた抽出物データは、閾値と毒性学的評価を通ってはじめて安全性の判断につながります。

AET ― どこから中身を調べるかを決める線引き

抽出物や溶出物は、微量なものまで数え上げるときりがありません。そこで「この量以上のものは同定・定量して毒性評価に回す」という線引きを設ける。これがAETこの量以上の成分は同定・定量して毒性評価に回すという線引き。SCTを製品条件で濃度に換算した値。(Analytical Evaluation Threshold＝分析評価閾値)です。

AETの根っこにあるのはSCTこれ以下なら毒性学的懸念が小さいとみなせる一日あたりの曝露量の目安。AETの根拠になる。詳しく →(Safety Concern Threshold＝安全性懸念閾値)という考え方です。SCTは、これ以下なら毒性学的な懸念が小さいとみなせる、一日あたりの曝露量の目安。PQRI（医薬品品質研究所）の枠組みでは投与経路ごとに目安が示されており、経口吸入・経鼻（OINDP）では一日あたり概ね 0.15 µg、非経口・眼科（PODP）では概ね 1.5 µg が推奨値として引用されます。同じ部材でも、投与経路が変われば線引きが10倍動きます。

このSCTを、製品の投与量や一日摂取量といった条件で割り戻し、分析上の濃度閾値に換算したものがAETです。実務では、分析法のばらつきを見込んだ不確かさの補正も加える。AET以上のピークは同定・定量して毒性評価へ、それ未満は原則として深追いしない。どこまで調べるかは分析装置の感度ではなく、患者への曝露量から逆算して決まります。

四つの言葉を並べ直すと、順序が見えます。抽出物は誇張条件で引き出した成分で、候補プールを把握するためのもの。溶出物は実使用条件で移った成分で、現実の曝露を評価します。SCTは懸念が小さい一日曝露量の目安で、安全側の出発点。AETはそのSCTを濃度に換算した分析閾値で、調べるか調べないかの線引きです。

患者安全性への接続 ― 毒性学的評価

E&Lの最終目的は、部材の合否そのものではありません。

患者にとって許容できるかの判断です。AETを超えて同定・定量された溶出物は毒性学的評価に回し、個々の成分について既知の毒性データや構造からの推定を突き合わせ、想定される最大の曝露量が許容範囲に収まるかを評価します。変異原性が疑われる成分は、より厳しい別の枠組みで扱われます。抽出物・溶出物の評価は、容器施栓系製剤を収める容器と栓・キャップの組み合わせ。密封の完全性は製剤でのみ評価できる。詳しく →の管理とも地続きです。製品と接触する材料の安全性という論点は、輸送・保管中の密封性を扱う容器施栓系の完全性(CCI)とあわせて、製品ライフサイクル全体で管理します。

E&Lの合否は部材そのものに付くのではなく、その部材をその条件で使ったときの曝露量に付きます。

USP〈665〉/〈1665〉とICH Q3Eの位置づけ

E&Lをめぐる規格は、近年に整理が進みました。公開情報にもとづくと、位置づけはおおむね次のように整理できます。

USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく →〈665〉は、製造に用いるプラスチック部材とシステムの評価に関する一般試験法です。効力発生日は2026年5月1日とされます。これを支える情報章が〈1665〉で、リスク評価と試験設計の考え方を示します。こちらは義務ではなく手引きです。

BPOGは業界のベストプラクティスで、〈665〉と考え方を共有しつつ公定法ではありません。そしてICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q3Eが、E&Lを対象とする初の国際調和ガイドラインとして2025年にステップ2の草案が公開され、公開意見募集を経る段階とされます。既存のICHの不純物・リスク管理の枠組みを土台に、E&Lの評価と管理を製品ライフサイクル全体で束ねる方向です。

業界標準は〈665〉と〈1665〉で定着しつつあり、そこへ国際調和のQ3Eが加わる。 ただしQ3Eは草案段階で、最終版で細部が変わりうる点は前提に置きます。

評価を組む順番

最後に、E&L評価をどの順で組むかを並べます。

先に決まっているのは、その部材が製品のどこに触れるかです。原薬に近い下流の接液部か、上流の一過性の接触か。製品に直接触れない部材や、ごく短時間の接触にとどまる部材は、評価の優先度を下げられます。接触の有無と条件で評価の要否と深さを切り分ける。ここを飛ばすと、全部材を同じ深さで調べるはめになる。

次に、投与経路からSCTを置きます。経口吸入・経鼻なら一日あたり 0.15 µg、非経口・眼科なら 1.5 µg。ここが決まらないとAETが出せません。同じ部材でも、経路が変われば線引きが10倍動きます。

そのうえで、AETを製品条件で計算します。SCTを投与量と一日摂取量で割り戻し、分析法のばらつきを見込んだ補正を加える。この値が、どのピークを追うかを決めます。

最後に、部材の抽出物データを取りに行きます。BPOGプロトコルのデータをメーカーから受け取るのか、自社で取り直すのか。受け取るなら、その条件が自社の工程より厳しいかどうかを確かめます。⁠誇張条件が足りていないデータは、上限側の担保になりません。

規格面では、USP〈665〉/〈1665〉が業界標準として位置づき、ICH Q3E の草案が国際調和の方向を示しつつあります。原材料製造の起点となる原料で、その品質や持ち込む不純物が最終製品の品質に影響しうるため、規格管理が重視される物質。詳しく →から患者までを一本の線でつないで考える。それがE&L評価の勘どころです。

参考文献

• USP, General Chapter 〈665〉 Plastic Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Substances and Products / 〈1665〉
• BioPhorum (BPOG), Standardized Extractables Testing Protocol / Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk
• PQRI, Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables (SCT・AET)
• ICH, Q3E Guideline for Extractables and Leachables (Draft, Step 2)
• FDA, Q3E Guideline for Extractables and Leachables
• EMA, ICH Q3E Extractables and Leachables — Scientific Guideline