幼若動物毒性試験：小児開発で何を確かめるか

そこで登場するのが、幼若動物毒性試験（Juvenile Animal Study、略してJAS）です。文字どおり、まだ育っている途中の若い動物に薬を投与して、発達中の臓器への影響を調べる試験です。大人向けにひととおり毒性を確かめたあと、子どもに使うとなったときに、追加で何を見ておくべきかを埋めるための試験、とイメージすると分かりやすいかもしれません。

本稿では、JASが何を確かめる試験なのか、いつ必要でいつ省けるのか、そして投与する時期をヒトのどの成長段階に合わせるのか、という勘どころを順に見ていきます。判断の土台になるのが、2020年に最終化されたICH S11という国際ガイドラインです。主眼は低分子ですが、抗体やその他のモダリティで考え方がどう変わるかにも、要所で触れます。

JASは「成長の途中」の臓器への影響を見る

JASは、成獣の試験ではカバーしにくい、発達中の臓器への影響を確かめる試験です。

大人向けの安全性評価では、げっ歯類（ネズミの仲間）とそれ以外の動物種で、繰り返し薬を投与する毒性試験を行います。ただ、これらはすでに成長を終えた動物が中心です。子どもの体には、大人にはない事情があります。臓器がまだ作られている最中で、その時期に薬が影響すると、大人では起きない、あるいは元に戻らない変化につながることがあるのです。

とくに注目されるのが、次のような発達中の系です。

• 骨・骨格系：骨は成長板（骨の端にある、伸びしろの部分）で伸びます。ここに影響すると、身長の伸びや骨の形に関わることがあります。
• 神経系：脳や神経のつながりが作られる時期は、影響を受けやすい窓（感受期）とされます。
• 免疫系：免疫の仕組みが立ち上がる途中の影響は、感染への守りに関わります。
• 生殖系：思春期にかけて成熟する系で、将来の生殖機能に関わる懸念があります。
• 腎：腎臓は生後もしばらく成熟が続き、薬の排出や機能に関わります。

これらの系は、いつ影響を受けるかが時期に左右されます。だからこそ、成獣にひととおり投与しただけでは読み切れない部分が残ります。発達には「影響を受けやすい時期」があり、その窓を外すと同じ薬でも見え方が変わります。

成獣試験で足りない部分を埋める発想

JASは、既存の試験で分かっていることを差し引いて、残った不確かさを埋める位置づけです。

大切なのは、JASが独立した必須試験ではなく、それまでに集めた情報の「すき間」を埋める試験だという点です。ICH S11は、この判断をweight-of-evidence（証拠の重みづけ、WoE）という考え方で組み立てるよう促しています。すでに手元にある情報を並べ、子どもに使ううえで残る懸念が本当にあるのかを見きわめてから、JASの要否を決めるという流れです。

判断のために持ち寄る情報には、次のようなものがあります。

これらを並べたうえで、子どもに使う場面で残る懸念が具体的にあれば、それを確かめるためにJASを設計します。逆に、懸念が既存の情報で十分に説明できるなら、JASを行わない判断もあり得ます。JASの要否は、機械的に決まるのではなく、集めた証拠の重みで決まります。

実施の要否はこう判断する

投与対象の年齢・期間と、標的が発達中の系に関わるかどうかが、判断の軸になります。

要否を考えるとき、まず効いてくるのが「どの年齢の子どもに、どれくらいの期間使うか」です。ごく短期間の使用と、成長期を通じて長く使う場合とでは、発達への影響を心配する度合いが変わります。次に、薬の作用機序（どういう仕組みで効くか）が、発達中の系に直接関わるかどうかを見ます。たとえば骨の代謝やホルモン、神経や免疫の働きに作用する薬は、発達中の同じ系に影響する懸念が具体的になりやすいといえます。

ICH S11やFDAの小児向け非臨床ガイダンスは、次のような要素を総合して考えるよう促しています。

• 対象となる小児の年齢層と、それに対応するヒトの発達段階
• 想定される投与期間（短期か、成長期を通じた長期か）
• 標的や作用機序が、発達中の臓器・系に関わるか
• 成獣試験やDARTで、すでに懸念が説明できているか
• 既知のクラス毒性や、同種薬の小児での経験

この「余分な試験を増やさず、必要なところに絞る」という姿勢は、モダリティを問わず共通します。ただし、抗体やその他の生物学的製剤では事情が少し変わります。標的が動物とヒトで異なると、そもそも動物で意味のある試験になりにくいことがあるからです。ICH S6（バイオ医薬品の非臨床評価）が扱うように、種の間で標的が保存されているか（関連性のある動物種があるか）が、JASを組めるかどうかを左右します。低分子の初回投与量をNOAELから決める考え方が、抗体ではMABELの発想に置き換わるのと似て、発達毒性でもモダリティに応じてものさしを変える必要があります。

投与時期を発達ステージに合わせる

動物に薬を与える時期を、ヒトのどの成長段階にあたるかで選ぶことが、JAS設計の核心です。

JASでとくに難しいのが、投与を始める時期の設定です。動物とヒトでは成長の速さが違い、同じ「若さ」でも、臓器の育ち具合はそろっていません。そこで、確かめたい懸念に対応するヒトの発達段階を決め、それに相当する時期の動物に投与するよう合わせます。たとえば、新生児期の懸念を見たいのか、思春期にかけての懸念を見たいのかで、投与を始める日齢が変わってきます。

ざっくりした対応の目安として、次のような整理があります（あくまで概念的な対応で、確かめたい臓器ごとに合わせ込みます）。

投与する時期だけでなく、投与をやめたあと、育ちきってから影響が残っていないかを見る「回復期間」の置き方も重要です。発達期に受けた影響のなかには、投与中には目立たず、成熟してから現れるものや、逆に元に戻るものもあるからです。発達毒性では「いつ投与したか」と「いつ評価したか」の両方が、結果の意味を決めます。

評価項目も、成獣の試験に発達ならではの見方を足します。体重や臓器重量に加え、成長板の様子や骨の伸び、性成熟の時期、神経の行動や反射、免疫の指標などを、成長の流れのなかで見ていきます。どの項目をどこまで見るかは、最初に絞り込んだ懸念に合わせて設計します。

モダリティによって変わる勘どころ

低分子では標準的なJASが組みやすい一方、他のモダリティでは種の関連性や体内動態が設計を左右します。

ここまでは低分子を主眼に見てきました。低分子は多くの動物種で似た標的に作用しやすく、比較的標準に近い形でJASを組める場面が多いといえます。一方、モダリティが変わると、そもそも試験が成り立つかどうかから考える必要が出てきます。

• 抗体・ADC：標的がヒト特異的だと、通常の動物では薬理が働きません。関連性のある動物種があるかがまず問われ、なければ発達への懸念を別の形で評価します。
• mRNA-LNP・siRNA/ASO・AAV：体内での分布や作用の続き方（持続性）が特有で、発達期に投与したときの影響の見え方も低分子とは異なります。AAVのように長く発現が続くものでは、成長にまたがる影響の考え方が変わります。
• 細胞治療：生きた細胞を使うため、動物モデルでの発達毒性評価そのものが難しく、製品ごとに個別の設計になります。

こうした違いはあっても、根っこにある問いは同じです。子どもに使ううえで、成長の途中だからこその懸念が具体的に残るか。残るなら、それをいちばん確かめられる時期と項目で、どう見るか。モダリティが変わっても、「発達中の系への懸念を、証拠の重みで絞り込む」という発想は共通します。

まとめ

子どもに薬を使うとき、成獣の試験だけでは、成長の途中にある骨・神経・免疫・生殖・腎への影響を読み切れないことがあります。その足りない部分を埋めるのがJASです。実施するかどうかは、対象年齢と投与期間、標的が発達中の系に関わるか、そして既存の試験でどこまで説明できるかを、証拠の重み（WoE）で見きわめて決めます。行うと決めたら、確かめたい懸念に対応するヒトの発達段階に、動物の投与時期と評価時期を合わせ込むのが核心です。低分子では標準に近い設計が組みやすい一方、抗体やその他のモダリティでは、種の関連性や体内動態に応じて、ものさしそのものを変える必要があります。

参考文献

• ICH S11, Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Paediatric Pharmaceuticals（Step 4 到達のお知らせ）
• FDA, Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products
• ICH M3(R2), Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals
• ICH S6(R1), Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
• Tavares D. ほか, From guideline to practice: three years of ICH S11 insights and recommendations