AUC・Cmax・Tmaxとは？同じ量を飲んでも、なぜ数字が変わるのか

AUC・Cmax・Tmaxとは、薬を飲んだあとの血中濃度の動きを表す3つの数字で、新薬の用量を決めるときや、ジェネリックが先発品と同じかを判定するときに使います。AUC（濃度-時間曲線下面積）は曝露の総量、Cmax（最高血中濃度）投与後に達する最も高い血中濃度。薬がどれくらいの速さで届くかの指標。詳しく →は濃度の山の高さ、Tmax（最高血中濃度到達時間投与後にCmaxに達するまでの時間で、薬物の吸収速度の指標として用いられる。詳しく →）は山頂までの時間を表します。

とはいえ、⁠同じ錠剤を同じ量だけ飲んでも、これらの数字は同じになるとは限りません。 食事や体質で、全身に届く量と体から取り除かれる速さが変わるからです。

この記事では、3つの数字が何を表すのか、同じ量でも数字が変わる理由、2つの製剤が同じと言える基準、自分の試験データで何から確かめるかを順に説明します。

1. AUC・Cmax・Tmaxとは、血中濃度の何を表すのか

3つの数字は、血中濃度の同じ山を、面積・高さ・時間という別の角度から測ったものです。 薬を飲むと血中濃度は上がり、山を越えてゆっくり下がります。この山を時間に沿って描いたものが、血中濃度-時間曲線です。

• AUC⁠：山の下の面積です。濃度がどれだけ高く、どれだけ長く続いたかをまとめた数字で、曝露（体が薬にさらされること）の総量を表します。
• Cmax⁠：山のいちばん高い点です。濃度が一時的に高いときに出やすい副作用を見積もるときに使います。
• Tmax⁠：山頂に着くまでの時間です。効き始めの速さと、吸収の速さの目安です。

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同じ量の薬でも、吸収が速ければ山は高く、山頂に早く着きます。1日1回の徐放錠（ゆっくり溶けるように設計した錠剤）は、山を低くなだらかにして、濃度を長く保つように作られています。

AUC が同じでも Cmax と Tmax が違えば効き方は変わるため、3つの数字は並べて読みます。 では、同じ錠剤を同じ量だけ飲めば、山の形は同じになるのでしょうか。

2. なぜ、同じ量を飲んでも数字が変わるのか

曝露の大きさは、全身に届く量と、体から取り除かれる速さの釣り合いで決まり、そのどちらも人と条件で変わるからです。 飲んだ量のうち全身に届く割合をバイオアベイラビリティ投与した薬のうち、未変化のまま全身循環に到達する割合。静脈内投与を100%として比較する。詳しく →、肝臓や腎臓が薬を取り除く力をクリアランスと呼びます。

変える要因の代表は、次の2つです。

1. 食事⁠：前立腺がんの治療薬アビラテロン酢酸エステルは、米国の添付文書によれば、脂肪の多い食事と一緒に飲むとアビラテロンの AUC が空腹時のおよそ10倍でした。そのため、空腹時に飲むよう決められています。
2. 体質⁠：薬を分解する酵素の働きには、生まれつきの個人差があります。たとえば CYP2C19（肝臓で薬を分解する酵素の1つ）の働きが弱い人は、欧米より日本人を含む東アジアの人に多いことが知られています。

主にこの酵素で分解される胃酸を抑えるオメプラゾールは、働きが弱い人では AUC が大きく出ます。反対に、血を固まりにくくするクロピドグレルはこの酵素で効く形に変わる薬なので、働きが弱い人では効く成分の曝露がかえって下がります。

服用のタイミングが細かく指定されている薬なら、その根拠になった食事の影響のデータが、添付文書の薬物動態投与した薬が体内で吸収・分布・代謝・排泄されていく挙動。ADCではDARが大きく影響する。詳しく →の欄に載っていることがあります。

つまり、別の試験や他社のデータと数字を比べるときは、食事の条件と対象者がそろっているかを先に確かめる必要があります。数字が人と条件で動くなら、2つの製剤が「同じ」とは何で言えばよいのでしょうか。

3. では、2つの製剤が同じと言えるのは何で決めるのか

後発品と先発品の AUC と Cmax の比について、統計で見積もった幅（90%信頼区間）が80〜125%に収まるかで決めます。 これを確かめるのが生物学的同等性二つの製剤が同程度に全身へ届くことを示すこと。後発品の評価などで用いる。詳しく →（BE）試験で、通常は健康な成人に先発品と後発品を期間を空けて両方飲んでもらいます。

よくある誤解は、「ジェネリックは先発品と2割まで違ってよい」という読み方です。80〜125%に収める必要があるのは平均の比ではなく、原則として見積もった幅の端から端までです。

たとえば平均が先発品の8割ちょうどなら、幅の下端は必ず80%を割るので、その製剤は通りません。平均の比が範囲の端に近いほど、幅の一部がはみ出しやすくなります。

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実際の差は、もっと小さく出ています。FDA が1996年から2007年に承認した経口の後発品の約2,070件をまとめた報告では、平均の差は AUC で約3.6%、Cmax で約4.4%でした。

日本のガイドラインでは、Tmax は合否を決める数字ではなく、参考として報告します。⁠判定で読むのは平均の比ではなく、その比をどれだけ確かに見積もれたかを示す幅です。

参考文献

• 厚生労働省「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成9年12月22日 医薬審第487号。令和2年3月19日 薬生薬審発0319第1号による改正を含む）
• FDA, Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA（Draft Guidance、2021年8月）
• FDA, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence（2001年）
• Davit BM, Nwakama PE, Buehler GJ, et al. Comparing generic and innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother. 2009;43(10):1583-1597.
• Janssen Biotech, ZYTIGA (abiraterone acetate) tablets, US Prescribing Information, 12.3 Pharmacokinetics（食事の影響）