抗体医薬の製剤設計とは？薬液の成分は何を守り、どの順で決めるのか

抗体医薬の製剤設計は、精製した抗体を有効期間医薬品が規定の品質を保てると保証される期間。安定性データの経時変化から設定する。詳しく →の終わりまで壊さず、安全に投与できる状態に保つために、薬液の成分と容器を決める仕事です。抗体を何に溶かし、何を加え、何に詰めるかで、保存中の品質が変わります。

ただし、成分は足すほど安全になるとは限りません。どの成分も何かを守る代わりに別の品質に響くため、抗体がどう壊れるかを先に調べてから選びます。

製剤が守るものと市販の抗体の中身から入り、成分ごとの代償と決める順番、有効期間の根拠、容器まで処方に含める理由へと進みます。

1. 製剤設計は、抗体の何を守る仕事なのか

製剤設計は、抗体の品質を、出荷の日だけでなく有効期間の終わりまで規格内に保つための仕事です。 作った直後の値が良くても、半年後に凝集が増えていれば、その処方は使えません。

抗体は、事故のような大きな出来事ではなく、時間、わずかな温度の変化、空気との境目、容器の壁といった身近なものに少しずつ削られます。壊れ方は2つに分かれます。

• 物理的な変化⁠：抗体の立体構造がほどけ、抗体どうしが寄り集まって大きな塊（凝集体）を作ります。振る、運ぶ、凍らせて溶かす、ポンプで送る、といった場面で起きやすく、望まない免疫反応（免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。詳しく →）のリスクとして特に注意されます。
• 化学的な変化⁠：アミノ酸の一部が別の形に変わる脱アミド化アスパラギンなどが変化して電荷が変わる化学的分解。特定の隣接配列で起きやすい。詳しく →、メチオニンの酸化、分子が切れる断片化が、保存中に少しずつ進みます。電荷の分布や効き目が変わります。

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低分子の錠剤では、主成分そのものの分解を主に追います。抗体では、分子の形が崩れることそのものが品質の低下で、しかも崩れた分子が集まって凝集体タンパク質分子どうしが結合してできた高分子量の集合体です。有効性や免疫原性に影響するため、その含量を測ります。詳しく →を作ります。

製剤設計で最初に知りたいのは、自分の抗体が何で壊れやすいかです。壊れ方が分かれば、どの成分を置くかの理由が説明できます。

2. 市販の抗体の薬液には、何がどれだけ入っているのか

市販の抗体の薬液は、抗体のほかに、緩衝剤・糖・界面活性剤タンパク質の凝集や容器壁への吸着を防ぐため製剤へ少量加える添加剤で、細胞培養で細胞を保護する目的でも使われます。詳しく →の3つほどの成分でできていることが多いです。 がん免疫療法の抗体ペムブロリズマブの液剤は、1 mLに抗体が25 mg入り、残る主な成分はヒスチジン弱酸性域で電荷が変わるアミノ酸。タンパク質の中では pH が下がると結合の仕方を変える要になり、製剤では弱酸性域の緩衝剤として抗体の安定化に使われる。詳しく →1.55 mg、スクロース70 mg、ポリソルベート80 0.2 mgで、pHは5.2〜5.8の弱酸性です。

重さで見ると、糖は抗体の約3倍、界面活性剤は抗体の100分の1未満。量の違いは、役割の違いを表しています。糖は抗体のまわりを満たして構造を支え、界面活性剤は液面や容器の壁という狭い場所だけを覆えば足ります。

市販の抗体136製品の処方を調べた2021年の総説（Strickley と Lambert）でも、pHは4.8〜8.0まで分かれ、緩衝剤にはヒスチジン、クエン酸、コハク酸、酢酸、リン酸が使われていました。界面活性剤はほとんどがポリソルベート20か80で、ポロキサマー188抗体製剤で使われる界面活性剤の一つ。ポリソルベートより分解しにくいとして選ばれる場合がある。詳しく →は4製品でした。

使われる成分の種類は限られていて、製品ごとの差は、どの組み合わせを、どの濃度とpHで使うかにあります。新しい処方も、この限られた候補の中から組み合わせを探すのが出発点です。

3. 重要：成分は足すほど、製剤は安全になるのか

なりません。どの成分も何かを守る代わりに、別の品質に響きます。 表の右の列を確かめずに足すと、守りたかったものとは別の品質項目が悪くなります。

注射する薬液は、体液に近い浸透圧に収める必要があります。糖やアミノ酸を足すほど、この枠を使います。⁠1つの指標だけで成分を決めると、粘度は下がったのに保存中の凝集が増える、といった逆の結果になりやすいです。

成分ごとの詳しい選び方は、シリーズの記事に分けています。緩衝剤は製剤のpH・緩衝液の選び方、糖とアミノ酸は安定化剤・賦形剤の選び方、浸透圧は等張化と浸透圧の調整、界面活性剤はポリソルベートの役割と分解です。

成分を選ぶときは、粘度、凝集、浸透圧、注射の痛みを同じ条件で並べて比べます。

4. 処方は、どの順で決めていくのか

最初に抗体が何で壊れるかを調べ、次に液剤か凍結乾燥凍らせた試料を減圧下に置き、氷を直接水蒸気にして（昇華）水分を除く乾燥の方法です。液のままでは安定性を保ちにくいタンパク質製剤などに使い、使う前に溶かして戻します。詳しく →かを決め、そのあとで緩衝剤とpH、糖、界面活性剤の順に決めます。 前の決定が、後ろの選択肢を狭めるからです。

1. 壊れ方を特定する⁠：熱、pH、酸化、光、凍結融解凍結と融解の繰り返し。濃縮・局所pH変化・氷界面への吸着が重なり凝集の引き金になる。詳しく →、撹拌のストレスを加え、凝集・脱アミド化・酸化・断片化主鎖が切れて分子が分かれる劣化。低分子量体（LMW）として現れ、酸性側などで進みやすい。詳しく →のどれが起きやすいかを調べます（苛酷試験）。
2. 剤形を決める⁠：保存温度、投与のデバイス、濃度を先に決め、冷蔵で必要な有効期間を液剤で満たせるかを見ます。満たせなければ凍結乾燥を検討します（凍結乾燥か液剤か）。
3. 緩衝剤とpHを決める⁠：壊れ方が最も遅いpHを探し、そのpHを保てる緩衝剤を選びます。
4. 糖と界面活性剤を足す⁠：構造を支える糖と、境目を守る界面活性剤を、浸透圧の枠の中で選びます。

3と4では、緩衝剤の種類、pH、添加剤、抗体の濃度が組み合わさり、候補の数はすぐに膨大にふくらみます。そこで実験計画法（DoE）複数の因子を計画的に振って影響を効率よく調べる手法。パラメータの許容幅の把握などに使う。で振り方を絞り、少量の液で多くの条件を測ります。これを処方スクリーニングと呼びます。

スクリーニングで見る値の1つに、熱を加えて構造がほどける温度（Tm）があります。ただ、Tmが高いだけでは足りません。構造の強さと、分子どうしが引き合って固まりやすいかどうかは別の性質で、凝集のしやすさも並べて測ります（抗体製剤の凝集を防ぐ設計）。

後から前の決定を覆すと、それまでのスクリーニングをやり直さなければなりません。剤形とpHを早く固めるほど、後ろの検討が無駄になりにくくなります。

5. 候補を絞ったあと、有効期間は何で決まるのか

有効期間は、実際の保存条件に置いた長期の安定性試験出荷時から有効期限まで品質特性が規格内にとどまることを確認する試験。詳しく →の実測データで決まります。 スクリーニングは候補を絞る工程で、有効期間を保証するものではありません。

ICH Q5Cバイオテクノロジー応用医薬品の安定性試験の考え方を示す国際調和ガイドライン。詳しく → は、バイオ医薬品抗体や組換えタンパク質など、生きた細胞や微生物に作らせる医薬品の総称です。細胞治療・遺伝子治療の製品を含めて呼ぶこともあります。化学合成で作る核酸医薬やペプチドは、ふつう含めません。詳しく →の有効期間を、実際の時間と温度に置いたデータに基づいて決めるとしています。温度を上げて劣化を早める加速試験温度などを上げて劣化を早め、短期間で安定性の傾向を調べる試験。長期保存試験を補完する。詳しく →や、さらに厳しい苛酷試験高温や強い負荷をかけ、どんな分解経路で品質が壊れるかを積極的に調べる安定性試験。詳しく →は、有効期間を支える補助のデータや、壊れ方を知るための情報として位置づけられています（ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q5C 6.3）。

たとえば冷蔵で2年の有効期間を付けたいなら、冷蔵に置いた実測のデータで裏づけます。加速試験の結果だけから有効期間を延ばして見積もることは、主な根拠になりません。

抗体の安定性試験では、凝集体、電荷の違う分子（電荷バリアント）、効き目（力価）まで、有効期間の終わりまで追います。光に弱いかは光安定性試験（ICH Q1B光安定性試験のガイドライン。分解経路を調べる試験と、製品の光安定性を確認する試験を区別する。詳しく →）で見ます。試験の組み方はバイオ医薬品の安定性試験（ICH Q5C）で扱っています。

長期のデータは時間をかけないと集まらないため、処方を決めたらすぐに長期試験を始めるかどうかが、申請までの日程を左右します。

6. 容器と栓まで、なぜ処方の一部として扱うのか

抗体の安全性は、成分表だけでなく、容器の素材や投与の経路との組み合わせで変わるからです。 その例が、貧血の治療薬エポエチン アルファの製剤の1つ（Eprex）の経験です。

1998年、ヨーロッパなどで売られていたこの製剤の安定剤が、ヒト血清アルブミン血漿中に最も多く存在するタンパク質で、脂肪酸などの疎水性分子を可逆的に結合・運搬する機能をもつ。詳しく →からポリソルベート80とグリシンに替わりました。血液由来の原料から変異型クロイツフェルト・ヤコブ病が伝わる懸念があったためです。その後、薬に対する抗体ができて赤血球を作れなくなる赤芽球癆（PRCA）の報告が急増しました。

症例が多かったのは、新しい処方を透析患者に皮下注射で使っていた国でした。原因の候補として、シリンジのゴム栓から溶け出す物質と処方の組み合わせが調べられ、のちにフッ素樹脂でコートした栓のシリンジが用意されました。2002年から欧州で慢性腎臓病の患者への投与を静脈内に限り、保管と取り扱いを改めたところ、発生率は大きく下がったと報告されています。

この例から言えるのは、処方や容器を変えるときは、成分が同じ系統でも、変更の前後で品質が同等かを確かめ直します。考え方は ICH Q5E製造工程の変更前後で製品が同等・比較可能かを評価する考え方を定めたガイドライン。詳しく → にあり、製法変更と同等性（ICH Q5E）で扱っています。

いまの抗体でも、同じ考え方が要ります。プレフィルドシリンジあらかじめ薬液を充填した注射器そのものを製品にする容器形式。自己注射やオートインジェクターに用いる。詳しく →の内側に塗るシリコーンオイル注射針やプランジャーの滑りを確保する潤滑剤。タンパク質の吸着核となり微粒子・凝集を誘発しうる。詳しく →や、シリンジの先端を成形するときに残るタングステンが、凝集の起点になることがあります（プレフィルドシリンジ由来の凝集）。充填のときのせん断流れの中で分子にかかる物理的な力。強すぎると抗体の凝集や微粒子発生を招く。詳しく →も、処方とあわせて検討します。

7. 自分の処方では、まず何から確かめるのか

最初に、抗体が何で壊れるかを特定した苛酷試験の結果があるかを確かめます。 これが無いと、どの成分も選んだ理由を説明できません。そのあと、次の順に確かめます。

• 成分ごとの理由と代償⁠：緩衝剤、糖、界面活性剤それぞれに、選んだ理由と、代わりに確かめた項目が記録に残っているか。
• 比べ方⁠：候補の処方を、粘度、凝集、浸透圧、注射の痛みなど、複数の指標で同じ条件に並べて比べたか。
• 添加剤のグレード⁠：注射剤用の高純度グレードで、エンドトキシングラム陰性菌の外膜由来の発熱性物質（LPS）で、注射剤では厳しく管理し、LAL試験などで測定します。詳しく →、金属、過酸化物の規格があるものか。研究用のグレードで検討してきたなら、最終製品と同じグレードで安定性の根拠を取り直す計画があるか。
• ポリソルベートの管理⁠：過酸化物の量と、保存中の分解を追っているか。
• 容器と変更の計画⁠：市販する容器と栓で安定性試験をしているか。処方や容器を治験の途中で変えるなら、変更の前後を比べる計画を先に組んだか。
• 長期の安定性試験⁠：凝集体、電荷バリアント、力価を、有効期間の終わりまで追う計画か。

高濃度の皮下注皮膚の下に注射する投与経路。一度に入れられる液量が小さく、抗体の高濃度化が求められる。詳しく →射にするなら、目標の濃度で粘度液体の流れにくさを表す物理的性質で、タンパク質濃度の上昇に伴い非線形に増大する。詳しく →と注射にかかる力も測ります（高濃度抗体製剤の粘度を下げるには？）。凝集をどの分析で見るかは凝集体の分析法が次の入口です。

参考文献

• Strickley RG, Lambert WJ. A Review of Formulations of Commercially Available Antibodies. J Pharm Sci. 2021;110(7):2590-2608.（市販抗体136製品のpH、緩衝剤、界面活性剤）
• Merck Sharp & Dohme, KEYTRUDA（pembrolizumab）注射液 米国添付文書（1 mLあたりの成分）
• VIDAL, KEYTRUDA 25 mg/mL（製品概要）（pH 5.2〜5.8）
• Boven K, et al. The increased incidence of pure red cell aplasia with an Eprex formulation in uncoated rubber stopper syringes. Kidney Int. 2005.（Eprexの処方変更後のPRCAの増加と、ゴム栓との関係）
• GaBI Online, Epoetin alfa and pure red cell aplasia（1998年の処方変更、皮下注射との関係、ゴム栓の溶出物とフッ素樹脂コート栓）
• ICH Q5C, Stability Testing of Biotechnological/Biological Products（1995年 Step 4。有効期間は実時間・実温度のデータに基づく、6.3 加速・苛酷条件の位置づけ）
• ICH Q1B, Photostability Testing of New Drug Substances and Products（1996年 Step 4）
• ICH Q5E, Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process（2004年 Step 4）