トキシコキネティクス（TK）とは？毒性試験で血中濃度を測る理由

Proglenth 編集部公開 2026-07-17更新 2026-10-09約6分で読めます

動物の毒性試験で、「この量まで毒性なし」と出ました。その量を、ヒトにも安全な量と読んでよいでしょうか。mg/kgの数字だけでは答えられません。同じ量を与えても、血液に届く薬の量は、動物の種によっても個体によっても違うからです。

バイオアナリシス(PK)毒性・安全性薬理 LC-MS#トキシコキネティクス#TK#ICH S3A#曝露量

そこで毒性試験の動物から採血し、薬の血中濃度を測ります。これがトキシコキネティクス（TK、toxicokinetics）で、ICH S3Aが定めています。結果は、毒性試験が本当に高い曝露まで届いていたか、ヒトの初回投与でどこまで量を上げてよいか、動物とヒトで代謝物が違わないかといった、開発の判断を変えます。

報告書のTKの表を読み飛ばすと、「毒性なし」の意味を取り違えます。どこを見ればよいかを、順に整理します。

TKとは ― 用量と曝露量の違い

TKは、独立した薬物動態の試験というより、毒性試験に組み込んだ血中濃度の測定です。反復投与毒性試験などで動物に薬を与えながら血液を採り、有効成分（必要なら代謝物）の濃度を測ります。見るのは主に2つで、一定の時間に体が浴びた薬の総量（AUC）と、血中濃度のピーク（Cmax）です。この2つを合わせて、曝露量と呼びます。

用量は与えた量、曝露量は体が実際に浴びた量です。両者は、吸収や代謝や排泄を通り抜けるうちにずれていきます。吸収に上限があれば、用量を倍にしても血中濃度はそれ以上上がらず、頭打ちです。逆に、代謝の経路が飽和すると、用量を少し上げただけで曝露量が跳ね上がります。こうした比例しない動きの仕組みは非線形薬物動態で扱っています。

左の図は、1回の投与のあとの血中濃度を時間に沿って描いた模式図。濃度は上がって山をつくり、そのあと下がる。山の頂点がCmax、血中濃度のピーク。山の下の面積がAUCで、一定の時間に体が浴びた薬の総量。この2つを合わせて曝露量と呼ぶ。右の図は、用量を上げたときの曝露量の変わり方を3本の線で比べた模式図。破線の「比例」は用量どおりに増える線。「頭打ち」は吸収に上限があるため途中から増えなくなる線で、最高用量では比例の線よりずっと低い。「跳ね上がる」は代謝の経路が飽和して、ある用量から比例の線より急に増える線。最高用量でも曝露が頭打ちなら、高用量まで安全を確かめたとは読めない。どちらの図にも目盛りは付けていない。 — 血中濃度のCmaxとAUC、用量を上げたときの曝露量の変わり方の模式図

通常の薬物動態（PK）の試験は、薬の体内での動きを描くこと自体が目的です。TKの目的は、毒性が出たときに、あるいは出なかったときに、体がどれだけ薬を浴びていたかを記録して、毒性の所見を意味のある数字に結びつけることです。ICH S3Aは、TKの主目的を、動物で達成された全身曝露量を、用量と試験の時間経過に関係づけて記述することだとしています。

毒性試験の結論は、用量ではなく曝露量とセットで読みます。

TKの結果で変わる3つの判断

1つ目は、「毒性なし」が本当に高い曝露まで届いた結果かどうかです。最高用量でも、吸収されずに血中濃度が低いままなら、「毒性が出なかった」は「薬にほとんど曝されていなかった」と区別できません。この場合、高用量として不十分と判断されることがあり、用量の置き直しや、投与経路の見直し、場合によっては試験のやり直しを検討します。がん原性試験の高用量も、ヒトの曝露との倍率で根拠づけます（がん原性試験）。

2つ目は、動物種と代謝物です。ヒトの血中で目立って多い代謝物（目安は、薬に由来する血中の成分全体の1割を超えるもの）が、毒性試験の動物ではほとんど作られていなければ、その代謝物の安全性は確かめられていません。FDAのガイダンス「Safety Testing of Drug Metabolites」（ICH M3(R2)と整合）は、この場合に、その代謝物をよく作る動物種で試験するか、代謝物そのものを合成して試験する道を示しています。必要になる試験には、一般毒性、遺伝毒性、胚・胎児の発生毒性、がん原性があります。ヒトでの代謝を早めに調べておくと、この手戻りを避けられます。

3つ目は、初回投与の上限です。動物で毒性が出なかった最大の量（NOAEL）のときの曝露が、ヒトで狙う曝露の何倍あるかが、曝露マージンです。この倍率が小さい薬では、増量の幅は狭くなります。EMAの初回投与試験のガイドライン（2017年）は、ヒトでの最大曝露を、毒性試験で測った曝露を含む非臨床と臨床のデータに基づいて、あらかじめ定めて根拠を示すよう求めています。血中濃度を測っていなければ、この倍率は出せません（NOAELからHED・MRSDへ、安全性薬理のコアバッテリー）。

TKは、毒性試験の結論を、ヒトの用量計画や追加の試験に渡すための数字です。

ProgLoopで調べるこの製品・工程、ProgLoopで実務者に聞く関連製品や他社の使用経験とあわせて引けます。迷えば、そのまま質問も投げられます。ProgLoopで調べる

採血の設計 ― サテライト群と微量採血

TKの採血は、毒性試験の観察を邪魔しないように設計します。採血の時点は、濃度が上がって下がる様子をとらえられるよう、ピーク付近とその後の下がり際を押さえます。初日と、反復投与の後半の両方で曝露を比べると、薬がたまる蓄積や、代謝の酵素が増えて曝露が下がる誘導が分かります（半減期とクリアランス）。

採血そのものが、動物に影響することがあります。とくにマウスやラットでは、採れる血液が少なく、頻回に採ると体調や血液の検査値が変わります。そこで従来は、主試験とは別に、採血専用の動物（サテライト群）を置いてきました。動物の数が増える要因でもあります。

この負担を減らすのが微量採血です。ICH S3Aには、2017年に出た微量採血のQ&Aがあり、おおむね50 µL以下の少量の血液で薬の濃度を測る方法を扱っています。主試験の動物から直接採れるので、サテライト群を減らせる、あるいは置かずに済む場合があります。毒性の所見と曝露を同じ動物で結べる利点もあります。条件は、分析法の感度が従来の採血と同じだけあることです。頻回の採血が血液に影響する薬では、微量採血でもサテライト群が要ります。

分析法は、濃度を正しく測れなければ数字が使えないので、あらかじめバリデートします。低分子の濃度測定にはLC-MS（LC-MS）、抗体医薬にはリガンド結合法と抗薬物抗体（ADA）の評価が中心です（バイオアナリシス（PK・免疫原性）、ICH S6(R1)）。

報告書で起きやすい読み違い

最も多いのは、最高用量の曝露が頭打ちなのに、「高用量まで安全を確かめた」と読んでしまうことです。用量は10倍でも、AUCが数倍にしかなっていなければ、実際に浴びた量は試験の設計より低いままです。次に、初日の値だけを見て、反復投与の後半の曝露を見ないことです。蓄積していれば、後半のほうが高くなります。雌雄の差も見落とされます。雌雄で曝露が違うのに平均だけが載っていると、曝露の高い側で出た所見が薄まります。さらに、動物のmg/kgをそのままヒトのmg/kgと並べて、曝露の比較をしていない報告書もあります。

血漿のタンパク質にくっついた薬は作用しにくいので、タンパク結合の種差が大きい薬では、総濃度の比較だけでは足りません（血漿タンパク結合と遊離形分率）。