用語集
「自然免疫センサー」とは？
外から来たRNAなどを異物として感知し、炎症性のシグナルを立ち上げる細胞側のセンサー群。
外から来たRNAなどを異物として感知し、炎症性のシグナルを立ち上げる細胞側のセンサー群。
自然免疫センサーとは、細胞が外来RNAなどを「非自己」として感知し、炎症性シグナルを立ち上げる受容体・タンパク質群です。mRNA医薬の文脈では、治療用RNAそのものや製造工程で生じる副生成物がこのセンサーに捕捉されると、炎症だけでなくタンパク質翻訳の抑制も引き起こされるため、有効性と安全性の両面で設計上の課題になります。
抜粋で名前が挙がるセンサーとして、RIG-I、MDA5、PKR、OAS、TLR3、TLR7、TLR8、そしてIFIT系があります。RIG-IはCap構造を持たない5'三リン酸RNAや、Cap 0のままのRNAを非自己として識別します。TLR3・TLR7・TLR8は未修飾のウリジンを含むRNAを認識します。また、saRNAのように複製過程でdsRNA中間体を生成するRNAは、RIG-I、MDA5、PKR、OASをまとめて強く刺激します。センサーが活性化されるとI型インターフェロンをはじめとする炎症性シグナルが立ち上がり、同時にmRNAからのタンパク質翻訳も抑えられます。
自然免疫センサーによる認識を避けるために、mRNA医薬の設計では主に二つのアプローチが取られます。一つはCap構造の修飾で、1番目のヌクレオチドの2'-O位までメチル化したCap 1にすることで、RIG-IやIFIT系に「非自己RNA」と判定されにくくなります。もう一つはヌクレオシド修飾で、ウリジンをシュードウリジン（Ψ）や1-メチルシュードウリジン（m1Ψ）に置き換えると、TLR3・TLR7・TLR8などの活性化が抑えられます。これらの修飾は炎症抑制と翻訳効率向上を同時に狙うものです。
自然免疫センサーが問題になるのは、導入するRNA本体だけではありません。IVT（in vitro転写）工程で生じるdsRNA不純物は目的の一本鎖mRNAと物性が近く分離しにくい一方、センサーに強く認識される免疫原性不純物です。また、環化工程などで生じる副生成物や不完全な構造も同様にセンサーに捕捉されて炎症を惹起しうるため、製品純度は有効性だけでなく安全性にも直結します。Cap 0や5'三リン酸のまま残った分子も不要な自然免疫反応を招く余地があるとされており、製造・精製工程の設計全体がセンサー回避と結びついています。
この定義はProglenth編集部が一般的・基礎的な内容として整理したものです。実際の管理基準・要件は製品・企業・各極の規制により異なります。 正確な運用は各極の薬局方・ガイドライン（ICH／GMP等）やメーカーの一次情報をご確認ください。