自己増幅型mRNA（saRNA）とは？通常のmRNAとの違いと製造の難所

少量で足りる理由は、mRNAが細胞の中で自分を増やすからです。目的の抗原の設計図に加えて、RNAを写し取る複製酵素（レプリカーゼ）の設計図まで持たせてあります。そのぶん鎖は、新型コロナのワクチンに使う4,000塩基ほどのmRNAの倍以上、9,000〜12,000塩基に及びます。長いRNAは作るのも、品質を確かめるのも難しくなります。しかも増える過程そのものが免疫の警報を鳴らし、警報が増幅を止めるという矛盾も抱えています。

製造や品質保証、購買の担当者が受託先の提案書を読むとき、通常のmRNAの工程を長くしただけで済む話かどうかを見分ける手がかりです。

自分で増える仕組み ― 複製酵素を一緒に運ぶ

通常のmRNAは、設計図を細胞が読むだけです。saRNAには、設計図をコピーする機械の設計図まで書いてあります。

多くのsaRNAは、アルファウイルス（シンドビスウイルスやベネズエラウマ脳炎ウイルスなど、プラス鎖のRNAをゲノムにもつウイルス）のゲノムをひな型に設計します。このゲノムは、複製酵素をつくる領域（非構造タンパク質nsP1〜4）と、ウイルスの殻をつくる領域に分かれています。saRNAは、殻の領域を取り除いて、そこに抗原の遺伝子を入れたものです。殻をつくる遺伝子が残っていないので、細胞の中でRNAが増えても、感染力のあるウイルス粒子は作られません。残したのはRNAを増やす機能だけで、この形をレプリコン（replicon、自己複製できる最小単位のRNA）とも呼びます。

細胞に入ったsaRNAは、最初に自分の複製酵素を翻訳します。複製酵素が集まって複製装置（RNA依存性RNAポリメラーゼDNA鋳型を読み取り、対応するRNA鎖を合成する酵素。詳しく →複合体、レプリカーゼ）になると、まずsaRNAを鋳型に相補的なマイナス鎖を作り、次にそのマイナス鎖から全長のコピーを大量に作ります。同時に、抗原の部分だけを写した短いサブゲノムRNAも作られ、抗原はそこから大量に翻訳されます。コピーが増えていくので、少ない量から出発しても発現量細胞が目的のタンパク質を作る量。低いと必要量の確保に手間がかかり、製造コストが上がる。詳しく →が確保でき、発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。詳しく →も続きやすくなります。

冒頭のコスタイベは、その最初の実例です。CSL SeqirusとMeiji Seika ファルマが2023年11月28日に国内で製造販売承認を取得し、欧州委員会も2025年2月に成人向けとして承認しました。国内向けの原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →は、福島県南相馬市のアルカリス社から調達すると発表されています。

saRNAの本質は、投与した分子を使い切る薬ではなく、細胞の中で増えながら抗原を作り続ける薬だという点にあります。

長い鎖が製造にのしかかる ― 4,000塩基と9,000塩基以上

製造の難しさは、ほとんどが鎖の長さから来ています。

mRNAもsaRNAも、鋳型のDNAをT7 RNAポリメラーゼ試験管内転写(IVT)でmRNAを合成するために使う酵素や試薬類です。T7 RNAポリメラーゼやNTP、鋳型を分解するDNaseなどが含まれます。詳しく →という酵素で写し取るIVT（in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく → transcription、試験管内転写DNA鋳型から試験管内でRNAを合成する反応。mRNA医薬の製造に用いる。詳しく →）で作ります。鎖が長いほど、写し取りが途中で止まった短い断片が混ざりやすくなり、全長のRNAがどれだけ得られたか（全長率）が収量と品質の両方に響きます。saRNAでは、途中で切れた鎖は、複製に必要な末端の配列まで届いていないので、増えることができません。全長率は、そのまま有効な成分の割合に近い意味を持ちます。

測る側にも壁があります。全長率を見るには自動電気泳動が広く使われますが、キットにはサイズの測れる範囲があります。たとえばAgilentのFragment AnalyzerのHS RNAキットは200〜6,000塩基で、コロナワクチンのmRNAは収まるものの、saRNAは範囲の外です。同社は泳動時間を延ばして6,000塩基を超える鎖を見る延長法を用意していますが、対象はおよそ9,000塩基までです（mRNAの完全性評価）。通常のmRNAで使い慣れた測定法が、そのまま使えるとは限りません。

長い鎖は、二本鎖RNA（dsRNA）IVTで副生する二本鎖のRNA。ウイルスの目印として自然免疫を刺激し、mRNAの翻訳を下げる不純物です。などの副生成物も出やすく、除去の負担が増えます。キャップを付ける効率の確保も、長さが増すほど厳しい条件を迫られます。キャップ構造mRNAの5'末端に付加される修飾構造で、翻訳開始を促すとともに細胞内のRNA分解酵素から転写物を保護する役割を担う。詳しく →の役割と測り方はmRNAのキャッピングとキャッピング効率の測り方に、IVTの条件はT7 IVTの収率と品質にあります。

送達は、通常のmRNAと同じ脂質ナノ粒子（LNP）mRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。が主流です。ただし鎖が長いと、封入や粒子の安定性の条件が同じとは限りません。2026年に報告された研究は、sa-mRNAを入れたLNPをスクロースタンパク質製剤で広く使われる非還元糖。液体でも凍結乾燥でも安定化・保護剤として働く。詳しく →中の液剤のまま4℃や室温に近い温度に置くと急速に不安定になり、凍結乾燥製剤から水分を抜いて乾燥させ、長期安定性を高めた剤形。使用時に溶かして戻す。詳しく →した粉末なら4℃で機能と構造が保たれたとしています（凍結乾燥とコールドチェーン）。LNPmRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。の基本はmRNA-LNPの製造プロセスで解説しています。

通常のmRNAの工程を長くしただけと見積もると、収量、全長率の測定、副生成物の三つで読みを外します。

増えるほど警報が鳴る ― 自然免疫との矛盾

saRNAの設計でいちばん厄介なのは、増えることそのものが免疫の警報を鳴らすことです。

複製の途中では、プラス鎖とマイナス鎖が対になった二本鎖RNAIVTの副生成物などで生じるRNAで、自然免疫を強く刺激するため低減と定量が求められる。詳しく →の中間体が必ずできます。細胞は二本鎖RNAをウイルス感染の目印と受け取るので、RIG-I細胞質でウイルス由来の二本鎖RNAを感知する自然免疫センサーで、MDA5とともに働く。詳しく →やMDA5、PKR二本鎖RNAに結合して活性化し、eIF2αをリン酸化して翻訳開始を止める酵素のこと。詳しく →といったセンサーが反応します。反応が強すぎるとインターフェロンが出て、翻訳も複製も抑えられ、増幅が止まります。ワクチンなら軽い免疫反応はむしろ味方ですが、強すぎれば肝心の抗原が作られなくなります。増えるためには免疫を避けたいのに、増えれば免疫を呼ぶ。この矛盾が、saRNAの設計の核心です。

通常のmRNAでは、ウリジンをN1-メチルシュードウリジン（m1Ψ）ウリジンを置き換える代表的な修飾ヌクレオシド。mRNAの免疫刺激を抑え、翻訳や安定性の向上に使われます。に置き換えて、免疫から隠す手があります。saRNAではこれが使いにくくなります。置き換えた塩基は、複製酵素が写し取る鋳型や産物になりにくく、増幅の邪魔になりうるためです。そのためsaRNAは、未修飾のまま設計されることが多くあります（m1Ψ治療用mRNAでウリジンの代わりに全置換して使う改変ヌクレオシドで、免疫回避と翻訳量向上を担う。詳しく →の狙いはN1-メチルシュードウリジンの役割）。

免疫対策は、一つの決め手ではなく積み重ねです。精製でdsRNAを減らす、免疫を抑えるタンパク質を一緒に作らせる、配列を最適化する、用量を調整する。このうち精製は製造側の仕事です。2025年の報告では、逆相クロマトグラフィー疎水性の差でペプチドやオリゴを分離する液体クロマトグラフィーのこと。詳しく →でmRNAとsaRNAのdsRNAmRNA製造などで生じる二本鎖RNA(dsRNA)や鋳型DNAなど、製造工程に由来する不純物の残存量を調べる試験です。詳しく →や断片、残った鋳型を減らすと、細胞で導入した遺伝子の発現が上がり、自然免疫病原体を素早く感知して働く生体防御の仕組み。dsRNAをウイルスの痕跡とみなし炎症反応を起こします。詳しく →の活性化T細胞を抗原刺激や人工的な刺激試薬で活性化し、増殖・機能発揮できる状態に誘導する操作。詳しく →は早い時期に下がりました（mRNAのdsRNAを落とす）。

dsRNAがなぜできるのかはmRNAのdsRNAはなぜできるのかにまとめています。

二つに分ける派生型 ― trans-amplifying RNA

長さの問題に対する一つの答えが、複製酵素と抗原を別々のRNAに分けるトランス増幅型RNA（trans-amplifying RNA、taRNA）です。

複製酵素をつくるRNAと、抗原をつくる短いRNAを用意して、酵素が抗原側のRNAを別の分子として増幅します。抗原側が短くなるので、IVTも精製も扱いやすくなります。酵素側は、抗原が変わっても使い回せる設計がありえます。Eli LillyがAmplitude TherapeuticsのtaRNAワクチン基盤を導入したと報じられています（ニュース）。

代わりに、難所の位置が変わります。鋳型の準備、IVT、精製、品質試験が二系統になり、二つのRNAの比率も規格の項目に加わります。二つのRNAを同じ細胞に届けなければ働かないので、LNPに両方を入れるのか別々の粒子にするのかという送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →の設計も課題です。

明日から確かめられること

受託先の提案書や、メーカーの資料にsaRNAが出てきたときの確認点です。

• 鎖長は何塩基か。全長率の測定法は、その長さに対応しているか
• IVTの収量と全長率は、その長さで実測した値か。通常のmRNAの実績で代用していないか
• dsRNAは、何で測り、精製のどの段階で落としているか
• キャップの付加率は、同じ長さの鎖で測った値か
• 未修飾で設計している場合、免疫反応の評価は、どの試験でどう組まれているか
• 用量の小ささだけでなく、IVTと精製を通したあとの原薬の収量まで見ているか

用量が6分の1でも、原薬の価格が6分の1になるとは限りません。長鎖のIVTや精製で収量が落ちれば、差はその分だけ縮みます。

製品データベースのIVT用酵素・試薬、mRNA精製担体、dsRNA ELISA、mRNAのキャップ/ポリA・完全性評価で、測る手段を比べられます。核酸原薬の品質管理遺伝子治療製品の品質・安全性・有効性を保証するために製造・出荷の各段階で実施する試験・管理の総体。詳しく →の全体像は核酸医薬の品質管理にあります。

参考文献

• 世界初のsa-mRNAコロナワクチンが国内承認／CSL・Meiji Seika（コスタイベの国内承認は2023年11月28日。原薬はアルカリス社から調達）
• CSL, Arcturus Therapeutics, European Commission Approves CSL and Arcturus Therapeutics' KOSTAIVE, the First Self-amplifying mRNA COVID-19 Vaccine（2025年2月の欧州委員会の承認。5 µg対30 µgの比較は開発元の報告）
• European Medicines Agency, Kostaive（EPAR）（追加接種後の抗体量はコミルナティと同等以上）
• Agilent, Fragment Analyzer RNA Kits（HS RNAキットのサイズ範囲）
• Reverse-phase chromatography removes double-stranded RNA, fragments, and residual template to decrease immunogenicity and increase cell potency of mRNA and saRNA, Mol Ther Nucleic Acids. 2025.
• European Medicines Agency, Guideline on the quality aspects of mRNA vaccines
• FierceBiotech, Lilly licenses Amplitude's RNA vaccine platform for infectious disease（taRNA基盤の導入）