脂溶性（logP・logD）とは？「脂に溶けやすい」が薬の運命を決める

水と油、どちらを選ぶか

「脂溶性分子が脂に溶けやすい性質。高いほど細胞膜を通り組織へ分配されやすく、分布容積が大きくなりやすい。が高い」とは、⁠その化合物が水よりも油に溶けやすいという意味です。実験的には、水と油（慣例としてn-オクタノール）を混ぜた系に化合物を入れ、平衡に達したときの濃度比で測ります。

この比の常用対数がlogP油と水への分配のしやすさ（脂溶性）を対数で表した値。計算値のcLogPやclogDで代用することも多い。⁠（分配係数）です。

logP ＝ log（オクタノール中の濃度 ÷ 水中の濃度）

• logP = 0：水と油に等しく分配する
• logP = 3：油側が水側の1000倍
• logP = −1：水側が油側の10倍

なぜオクタノールなのかというと、炭化水素の鎖と水酸基を併せ持ち、⁠細胞膜の脂質二重層に環境が近いと考えられているためです。膜を通る性質を予測する代替系として、経験的に有用性が積み上がってきました。

logPとlogDの違い

logPには重要な前提があります。⁠化合物が中性形（イオン化薬分子が水溶液中で電荷を帯びたイオン型と電荷を持たない非イオン型に分かれる現象で、体内のpH環境によって割合が変化する。していない状態）であることです。

しかし医薬品の多くは酸性か塩基性の官能基を持ち、水中では一部がイオン化しています。イオン化した分子は電荷を持つため水に馴染み、油には移りません。つまり、⁠同じ化合物でもpHによって実際の分配の様子が変わります。

そこで使うのがlogD油と水への分配のしやすさ（脂溶性）を対数で表した値。計算値のcLogPやclogDで代用することも多い。⁠（分布係数）です。あるpHにおける、イオン形と中性形を合わせた実効的な分配を表します。

logD ＝ log（オクタノール中の全化合物濃度 ÷ 水中の全化合物濃度、指定pHにて）

生体内で意味を持つのは主にlogDのほうです。血液のpHに合わせたlogD₇.₄が最もよく使われ、小腸上部を想定したlogD₆.₅などが併用されることもあります。

関係を整理すると、こうなります。

• 中性化合物⁠：イオン化しないので logP = logD（pHに依存しない）
• 酸性化合物⁠：pHが高いほどイオン化が進み、logDはlogPより小さくなる
• 塩基性化合物⁠：pHが低いほどイオン化が進み、logDはlogPより小さくなる

logDは常にlogP以下です。この差の大きさは化合物のpKa緩衝が最もよく効くpHの目安となる値。重炭酸緩衝系ではおおよそ6付近にあるとされる。で決まります。

高くても低くても困る

脂溶性を上げると良くなることがあります。

• 膜を通りやすくなる⁠：脂質二重層は油の層なので、油に馴染む分子ほど受動的に通りやすくなります。経口吸収や中枢移行では、この性質が効きます。
• 標的への結合が強くなることが多い⁠：疎水的な相互作用が結合に寄与するため、脂溶性の高い置換基を入れると活性が上がる場面がよくあります。

問題は、同じ操作で悪くなることも同時に起きる点です。

• 水溶性が落ちる⁠：溶けなければ吸収もされません。結晶性が高い化合物では特に厳しくなります。
• 代謝を受けやすくなる⁠：肝臓の酸化酵素は脂溶性の高い分子を基質にしやすく、代謝クリアランスが上がって半減期薬の血中濃度が半分に下がるまでの時間。抗体フラグメントでは短く、延長の工夫が要る。が短くなります。
• タンパク結合が上がる⁠：血漿タンパクに強く結合すると、遊離型の割合が下がり、実際に効く濃度が読みにくくなります。
• オフターゲット意図した標的以外の似た配列に結合・作用してしまうこと。核酸医薬の毒性や副作用の一因。のリスクが上がる⁠：疎水的な相互作用は選択性目的物と不純物を、溶出位置をどれだけ離して分けられるかの度合い。分離の分解能を左右する。が低く、狙っていない標的にも結合しやすくなります。心毒性や非特異的な毒性の一因として知られています。

このため、⁠活性を上げようとして脂溶性を上げ続けると、どこかで開発できない化合物になるという構図が生まれます。医薬品らしさの経験則として広く知られるリピンスキーの「Rule of Five」がlogPの上限を含んでいるのも、この背景があります。

効率で見る

脂溶性を上げれば活性が上がるのは、ある意味で当たり前です。そこで、⁠上げた脂溶性に見合うだけ活性が上がっているかという見方が使われます。

代表的なのがリガンド脂溶性効率活性（pIC50）から脂溶性（logP）を引いた指標。活性を脂溶性の高さで水増ししていないかを見る。（LLE結合の強さを分子サイズ（重原子数）や脂溶性で割り引いて評価する効率指標。ヒットを次の最適化へ進めるかの判断に使う。、Ligand Lipophilicity Efficiency）⁠です。

LLE ＝ pIC₅₀（またはpKi）− logP

活性の対数値から脂溶性を差し引くので、⁠疎水性分子が水と親和せず、油脂や非極性溶媒と相互作用しやすい性質で、二本鎖RNAと一本鎖RNAではその程度が異なり分離の指標となる。で稼いだぶんを割り引いた実力が見えます。同程度の活性を持つ2つの化合物なら、脂溶性が低いほうがLLEは高く、開発しやすい候補と判断されます。

分子サイズあたりの効率を見るリガンド効率（LE）と組み合わせると、活性の上げ方が「大きくしただけ」「脂っぽくしただけ」になっていないかを確認できます。

どう測るか

測定にはいくつかの方法があり、精度と手間が異なります。

• フラスコ振とう法⁠：オクタノールと緩衝液溶液のpHを一定範囲に保つために使用される弱酸と共役塩基の混合溶液。を混ぜ、平衡後に両相の濃度を測る古典的な方法。原理に忠実ですが手間がかかり、極端に脂溶性の高い化合物では水相の定量が難しくなります。
• HPLCイオン対試薬を使い疎水性の差で分ける液体クロマト。一本鎖と二本鎖RNAの分離やdsRNA除去に使われます。法⁠：逆相カラム疎水性の固定相を使い、分子の疎水性の差で分離するHPLC用カラムで、純度確認や含量分析など幅広い分析に使われます。詳しく →での保持時間が脂溶性と相関する性質を使い、標準物質で較正して推定します。少量・短時間で多検体を処理でき、スクリーニングで広く使われます。
• 計算値（clogP）：構造から部分構造分子の一部の構造パターンで、これを手がかりに該当する化合物を検索で拾う。の寄与を足し合わせて予測します。合成前に判断できるのが利点ですが、分子内水素結合など構造特有の効果は外しやすく、実測との乖離が起こります。

実務では、⁠計算値で設計方針を決め、合成後にHPLC法で確認し、重要な化合物はフラスコ振とう法で確定するという段階的な使い方になります。計算値だけで議論を進めると、実測で大きく外れたときに設計の前提から崩れることがあります。

まとめ

• 脂溶性＝水と油への分配のしやすさ。logPは中性形の分配、logDはあるpHでの実効値で、logD ≤ logP。
• 膜透過と結合力を上げる一方、溶解度を下げ、代謝とタンパク結合とオフターゲットのリスクを上げる。
• 上げれば効くという発想は破綻しやすい。LLEのような効率指標で、脂溶性に見合う活性かを確認する。
• 計算値で設計し、HPLC法で確認し、重要な化合物は実測で確定するという段階的な運用が現実的。

参考文献

• OECD, Test No. 107: Partition Coefficient (n-octanol/water): Shake Flask Method