核酸医薬（ASO・siRNA）のADMEとは？血漿から消えても薬は残る

核酸医薬（アンチセンス核酸のASO、低分子干渉RNAのsiRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。詳しく →）の体内動態は、血漿の濃度を追うだけでは実像が見えません。静脈や皮下に投与すると、血漿からは短時間で消えます。しかしそれは薬が無くなったからではなく、肝臓や腎臓などの組織へ移ったからで、組織では日から週の単位で残ります。FDAも、2024年6月に確定した臨床薬理の指針で、血漿のデータは標的組織での分布や薬力学薬が体内で標的に作用して起こす変化を扱う分野。作用が起きているかをPDマーカーで測る。詳しく →を捉えきれない場合があると注意しています。

低分子や抗体と同じ見方で血漿の半減期を読むと、作用の持続も、安全性で見張る臓器も読み違えます。薬物動態投与した薬が体内で吸収・分布・代謝・排泄されていく挙動。ADCではDARが大きく影響する。詳しく →の資料を読む人にも、測定を外部に頼む人にも、投与間隔の根拠を知りたい人にも、最初に押さえたい違いです。

低分子とも抗体とも違う ― 分布も代謝も設計で決まる

核酸は、大きく、水に溶けやすく、強く負に帯電した分子です。裸のままでは細胞膜を通れず、血中ではヌクレアーゼ核酸を分解する酵素です。製造では培養由来の残存DNA/RNAを分解・除去して製品の純度を高める目的で使い、ベンゾナーゼが代表例です。詳しく →（核酸分解酵素）に壊され、腎臓から出やすい。この弱点を、化学修飾と送達技術で後から作り込むのが、核酸医薬siRNAやASOなど核酸を用い、標的mRNAを分解・抑制して効かせる医薬。詳しく →の設計です。修飾の中身はsiRNAの化学修飾、切る型と覆う型の違いはアンチセンス核酸、肝臓への送達ゲノム編集ツールや核酸医薬などを標的細胞・組織まで安全かつ効率よく運ぶための技術・方法論の総称。詳しく →はGalNAc結合siRNAに譲ります。ここでは、できあがった薬が体の中でどう動くかを扱います。

代謝の担い手が違うので、P450を介した薬物相互作用ある薬がトランスポーターや酵素を阻害・誘導し、併用薬の濃度を変える薬物相互作用。詳しく →の懸念は、低分子ほど大きくありません。それでもFDAの指針は、薬物相互作用の可能性を評価項目に挙げています。

核酸医薬では、分布も代謝も分子の性質だけでは決まらず、修飾と送達で作り込みます。低分子と同じ物差しで血漿の数字を読むと、外れます。

血漿から消えて、肝臓と腎臓に集まる

静脈内に投与した核酸医薬は、血漿から速く消えます。主な理由は、排泄ではなく、組織への分布です。血漿を離れた核酸は全身に広がり、とくに肝臓と腎臓に高く集まります。

腎臓には、核酸が比較的小さく水に溶けやすいので糸球体（血液をろ過する部分）でろ過され、尿細管で再吸収されて皮質にたまる、という経路があります。肝臓は、粒子や巨大分子を取り込む仕組みが豊富な臓器です。血漿の濃度が低いのに、肝臓と腎臓には濃く集まっている。この食い違いが、核酸医薬の分布を読む出発点です。モダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →を問わない分布評価の考え方は組織分布で整理しています。

組織に入った核酸は、そこでゆっくり分解されて消えていくので、組織での半減期は血漿よりはるかに長く、日から週の単位になりえます。ヌシネルセンは、髄液中で135〜177日、血漿中でも63〜87日と推定され、月の単位に達する例です。投与間隔を空けても効き目が続くのは、この滞留が支えています。投与間隔の根拠は、血漿の半減期ではなく、組織側と薬力学側にあります。

届きやすい臓器があれば、届きにくい臓器もあります。肝臓と腎臓以外、つまり筋肉、心臓、肺、中枢神経への効率的な送達は、大きな課題です。中枢は血液脳関門血液と脳組織の間で物質の移行を厳しく制限する仕組み。抗体など大きな分子は通りにくい。詳しく →が全身投与を阻むので、ヌシネルセンは髄腔内（背骨の中の髄液のある空間）に直接投与します（血液脳関門と脳への移行、筋肉や心臓への試みは抗体オリゴ核酸複合体（AOC））。

集まる臓器は、安全性で見張る臓器でもあります。ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →では、ミポメルセンの肝毒性、イノテルセンの血小板減少と糸球体腎炎が、枠付き警告に載りました（ASOのガッパー設計）。

血漿から消えたことは、体から消えたことではありません。作用の持続も、見張る臓器も、組織の側で決まります。

分解と排泄 ― 削られた鎖が尿に出る

核酸医薬は、シトクロムP450で酸化されるのではなく、ヌクレアーゼによって、鎖が短く切り縮められて代謝されます。鎖の端から1塩基ずつ削るエキソヌクレアーゼDNAを端から削る分解酵素。閉端DNAは耐性を持つため、開放端の不純物を選択的に除くのに使える。詳しく →と、鎖の中を切るエンドヌクレアーゼが、血漿にも組織にも広く存在します。ヌシネルセンの添付文書も、エキソヌクレアーゼによる加水分解で代謝され、P450は関わらないと書いています。代謝物は、親分子より短い鎖の断片として現れます。低分子のように、構造が別物に変わる代謝物ではありません。

分解を遅らせるために、骨格のリン酸を硫黄に替えたホスホロチオエート結合核酸をヌクレアーゼによる分解から守る化学修飾のひとつ。修飾sgRNAの末端などに用いる。や、糖の2'位の修飾（2'-O-メチル、2'-O-メトキシエチル、2'-フルオロ）を組み合わせます。ホスホロチオエート骨格の酸素をイオウに置き換えた結合で、ヌクレアーゼ耐性を高める狙いがある。には、血漿のタンパク質に結合しやすくして、速い腎排泄を抑える働きもあります。そのため、タンパク結合を高めた核酸は、体に長く留まります。

出口は、主に腎臓から尿です。短くなった断片が尿に出ていきます。ただ、ヌシネルセンで24時間後の尿中回収が用量の0.5%だったように、一度に出るのではなく、時間をかけて出ます。腎機能や肝機能が低い人で、この動きがどう変わるかも、FDAの指針が挙げる評価項目です。

核酸医薬の代謝物は、別の構造に変わった物質ではなく、短くなった同じ配列の鎖です。ここが、測り方の選び方につながります。

測り方で見える姿が変わる ― 親分子と代謝物

血漿の濃度だけでなく、薬が実際に集まる組織の濃度を測る必要があります。測定法は大きく2つあります。配列に相補的なプローブで捉えるハイブリダイゼーション相補的な塩基配列を持つ核酸鎖同士が水素結合して二重鎖を形成する反応。詳しく →法は、感度に優れます。LC-MS（液体クロマトグラフィー固定相と移動相の間での物質の相互作用（分配・吸着・イオン交換など）の差を利用して、混合物中の成分を分離・精製する操作の総称。詳しく →質量分析分子の質量を精密に測る手法。鎖の組み合わせ違いを分子量差として捉え純度評価に使う。詳しく →）は、親分子と、鎖の短い代謝物を区別して定量できます。目的に応じて使い分けるか、組み合わせます。

ここで確認したいのは、報告書の数字が何を数えているかです。親分子だけなのか、短くなった鎖まで含むのか。含むなら、全長で働く薬の量を過大に見積もっていないか。親分子だけでなく、鎖が削れた代謝物まで見て、体内での安定性と分布の全体像がつかめます。バイオアナリシスの確認項目はリガンド結合法のバリデーション（ICH M10）に、測定を外部に頼むときはPK／免疫原性バイオアナリシスとLC-MSの製品ガイドにまとめています。初期臨床の血中濃度測定を担う受託ラボの動きは、Fortreaの取得のニュースにあります。

明日から確かめられること ― 試験計画と報告書

核酸医薬の体内動態の資料を読むとき、測定を依頼するときに、次の点を確かめます。

• 血漿のほかに、肝臓、腎臓、標的の臓器で濃度を測っているか。採取の時点は、組織の半減期（日から週）をカバーしているか
• 半減期は、血漿と組織で分けて書かれているか。投与間隔の根拠は、血漿ではなく組織側や薬力学側か
• 測定法は何か。親分子だけを測るのか、短くなった鎖も含むのか
• 単回投与と反復投与の両方で、血漿の薬物動態を見ているか
• 腎機能や肝機能が低い人、QT間隔、免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。詳しく →、薬物相互作用の扱いが、FDAの指針の項目に沿って計画されているか
• 肝臓以外が標的なら、届け方（投与経路、送達技術）の根拠があるか

血漿の半減期の隣に、組織の半減期と、測定の対象（親分子か、短い鎖も含むか）が書かれていれば、その資料は体内の実像を見ています。

参考文献

• FDA, Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics: Guidance for Industry; Availability（Federal Register、2024年6月17日。ドケット FDA-2022-D-0235）（確定版の指針。血漿からの速い消失と長い組織・薬力学の半減期、評価項目）
• SPINRAZA (nusinersen) prescribing information, Clinical Pharmacology（髄液と血漿の消失半減期、エキソヌクレアーゼによる代謝、尿中排泄）
• ICH M10: Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis（Step 4、2022年5月24日）
• KYNAMRO (mipomersen) 添付文書（肝毒性の枠付き警告）、TEGSEDI (inotersen) 添付文書（血小板減少と糸球体腎炎の枠付き警告）