元素不純物の管理（ICH Q3D）：PDEとリスク評価

この線引きを国際的にそろえたのが ICH Q3D です。ICH（医薬品規制調和国際会議）は日米欧などの規制当局と業界が製造・品質の基準を共通化する枠組みで、Q3D は元素不純物について「どの元素を」「どの投与経路で」「どこまで」管理するかを、毒性データに基づく許容一日曝露量（PDE＝Permitted Daily Exposure医薬品を通じて一日に摂取しても健康影響がないとされる不純物の上限量。元素不純物などで用いる。、一日に取り込んでも問題ないとされる量）として示しています。

特徴的なのは、単純な合格ラインを一律に引くのではなく、リスク評価（risk assessment工程や製品に潜在するリスクの種類・発生可能性・影響度を系統的に特定・分析し、優先的に管理すべき項目を決定する手続き。）に基づいて管理する考え方をとっている点です。原料・水・製造装置・触媒など、どこから何が入りうるかを洗い出し、PDE と照らして本当に測定・管理が必要な元素だけに絞り込む。元素の分類も、投与経路別の PDE も、ICP-MS高温プラズマで試料を原子化し、金属などの元素の種類と量を高感度に測る手法です。医薬品の元素不純物の管理に使われます。詳しく → などの測定も、すべてこの「リスクで管理を決める」という一本の筋につながっています。

元素不純物とは何か、どこから来るのか

かつて広く使われていた USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。 の重金属試験 <231>（硫化物で沈殿させて色で判定する古典的な方法）は、実際にどの元素がどれだけ入っているかを個別に定量できず、感度も限られていました。⁠元素不純物医薬品中に金属など元素の形で残る望ましくない微量成分。触媒残留や重金属が代表。とは、医薬品中に金属など元素の形で存在する望ましくない微量成分のこと。 その管理を毒性データと定量法に基づく新しい枠組みへ移行したのが、ICH Q3D元素不純物をどの元素・投与経路でどこまで管理するかを、毒性データに基づき国際的に定めたガイドライン。 と、それに対応する USP <232>（限度値）・<233>（試験法）です。

元素不純物の由来は、大きく次のように整理できます。「どこから入りうるか」を経路ごとに把握しておくと、後のリスク評価工程や製品に潜在するリスクの種類・発生可能性・影響度を系統的に特定・分析し、優先的に管理すべき項目を決定する手続き。がスムーズに進みます。

由来ごとに「入りやすさ」は大きく異なり、リスク評価では触媒残留と鉱物由来賦形剤が特に注目されやすい——この感覚を持っておくと実務判断がしやすくなります。なお元素不純物は、変異原性不純物DNAを傷つけうる有機不純物。元素不純物とは別枠で管理される。（遺伝毒性不純物とニトロソアミンで扱う DNA を傷つけうる有機不純物医薬品中に含まれる炭素を骨格とする不純物で、合成副生成物・中間体残留物・分解物などが該当する。）や、有機不純物・分解物といった他のカテゴリーとは別枠で管理されます。不純物全体の見取り図は不純物の種類と管理の考え方を合わせて読むと整理しやすいはずです。

元素の分類（Class 1〜3）

Q3D は元素を毒性と医薬品への混入しやすさに応じてクラス分けし、評価の優先順位づけに使います。 すべての元素を同じ重みで扱うのではなく、まず注意すべきものを見分けるための分類です。

なお Q3D は、この分類とは別に、ヒ素・水銀のように無機・有機で毒性が異なる元素については無機種を基準に PDE を設定するなど、元素ごとの毒性学的背景も反映しています。細かな根拠は原文の各元素モノグラフ薬局方に収載された個々の医薬品・原料の品質規格（試験法・基準値など）をまとめた公式の規格文書。に整理されています。

投与経路別のPDE（許容一日曝露量）

PDE許容一日曝露量。その量まで毎日摂っても生涯健康影響が出ないとされる量。無毒性量から不確実係数で導く。 は「一日に取り込んでも健康上の懸念がないとされる量（µg/日）」で、同じ元素でも投与経路によって値が変わります。 経路ごとに体内への入り方（バイオアベイラビリティ投与した薬のうち、未変化のまま全身循環に到達する割合。静脈内投与を100%として比較する。）や標的となる臓器が異なるためで、一般に経口より注射（parenteral）や吸入（inhalation）のほうが厳しい値になりがちです。吸入では肺への局所影響が効くため、元素によっては特に低い値が設定されます。

Q3D は主要な投与経路として経口・注射・吸入の PDE を示し、改訂版（R2）で皮膚・経皮（cutaneous / transcutaneous）の PDE を追加しました。考え方のイメージを、具体的な数値は避けつつ整理すると次のようになります。

実務では PDE（µg/日）を、その製品の一日最大投与量（g/日）で割って、原薬・製剤中の許容濃度（µg/g、いわゆる ppm抗体1mgあたりの不純物量(ng)のように、100万分の1の比で微量成分の割合を表す単位。 相当）に換算して使います。⁠同じ元素・同じ濃度でも、一日にたくさん飲む薬ほど許容濃度は厳しくなるという関係になり、ここを取り違えると評価がずれます。具体的な PDE 値は改訂のたびに更新されうるため、必ず最新の Q3D 本文の表を参照してください（銀・金・ニッケルの一部数値は R2 で見直されています）。

リスクベースの評価と管理戦略

Q3D の核心は、全元素を機械的に測るのではなく、リスク評価で管理対象を絞り込むことにあります。 流れは概ね次のようになります。

1. 特定（identify）：原薬・添加剤・水・装置・触媒など、各由来からどの元素が入りうるかを洗い出す。
2. 評価（evaluate）：それぞれの潜在的な混入量を見積もり、経路別 PDE から導いた管理閾値（一般に PDE の 30% を目安とする「管理閾値（control threshold混入量を比較する基準で、一般にPDEの30%を目安とする。超えうる元素だけ管理する。）」の考え方）と比較する。
3. 要約と結論（summarize）：閾値を超えうる元素にだけ管理策を設定し、超えないと妥当に示せる元素は追加の日常試験を省く判断につなげる。

判定に使う「足し合わせ方」には、Q3D が示す複数のオプションがあります。どれを使うかは、データの持ち方や製剤設計有効成分を安定に保ち投与しやすくするため、pH・緩衝剤・添加剤などの処方を検討して決める工程です。詳しく →によって選びます。

この「絞り込み」こそが Q3D の実務的な価値です。 リスクがないと科学的に示せれば、その元素の日常的な出荷試験製品を患者に投与する前に安全性・品質・有効性を確認するために実施する一連の規格試験。を省けるのが、旧来の一律試験との大きな違い。ただし省略には、原料の供給元管理や恒常性のデータなど、根拠の裏づけが要ります。

ICP-MSなど測定法の位置づけ

測定は目的ではなく、リスク評価の結論を確かめ、必要な管理を支える手段です。 Q3D 自体は具体的な分析法を規定せず、適切にバリデーション試験法が目的に合う性能を持つことを立証する妥当性確認。正確さ・精度などを評価する。された方法を求めます。実際の試験法は USP <233> や各局方の一般試験が対応し、代表的な機器は次のとおりです。

分析の成否は前処理細胞移植の前に患者へ行う処置。生着の場を空けるために既存の骨髄細胞を減らす目的で実施される。で決まりやすい。 多くの場合はマイクロ波分解試料をマイクロ波で加熱して酸に溶かし込む前処理。元素分析の成否を左右する。などで試料を溶かし込む工程が要点になります。元素によっては揮発（水銀など）や器具への吸着で回収率が下がることがあり、USP <233> ではスパイク回収既知量を添加して回収できるかで分析法の妥当性を確認する試験。添加回収ともいう。などで方法の妥当性を確認します。どの元素を、どの経路の PDE を基準に、どこまでの感度で測るか——測定の設計は前段のリスク評価と一体で考えるのが、無駄のない管理につながります。

まとめ

元素不純物の管理は、「全部を一律に測る」発想から、「毒性と混入しやすさに応じてリスクを評価し、必要なものだけを管理・測定する」発想への転換だと言えます。ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。 Q3D はそのための共通言語で、Class 1〜3 の分類、投与経路別の PDE、そして特定・評価・要約というリスク評価の流れを提供します。

実務では、PDE を一日最大投与量で割って許容濃度に換算し、由来（触媒・原料・水・装置）ごとの寄与と突き合わせるのが基本の作業になります。リスクがないと妥当に示せれば日常試験を省け、示せなければ ICP-MS 等で管理する——この判断を支えるのが Q3D の枠組みです。数値は改訂で更新されうるため、運用時は必ず最新の本文と対応する局方（USP <232>／<233> など）を参照してください。他の不純物カテゴリーとの関係は不純物の種類と管理の考え方、変異原性化合物が遺伝子に突然変異を起こす性質。発がんにつながりうるため非臨床で早期に評価する。不純物との違いは遺伝毒性不純物とニトロソアミンを合わせて確認すると、不純物管理の全体像がつかみやすくなります。

参考文献

• ICH. Guideline for Elemental Impurities Q3D(R2), Step 4, 2022. https://database.ich.org/sites/default/files/Q3D-R2_Guideline_Step4_2022_0308.pdf
• U.S. FDA. Elemental Impurities in Drug Products — Guidance for Industry（ICH Q3D対応）. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/elemental-impurities-drug-products-guidance-industry
• EMA. ICH guideline Q3D (R2) on elemental impurities — Step 5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-ich-q3d-elemental-impurities-step-5-revision-2_en.pdf
• USP. Elemental Impurities Updates（一般試験 <232>／<233> の情報）. https://www.usp.org/chemical-medicines/elemental-impurities-updates