低分子原薬（API）の製造工程とは？ 化学合成から晶析・乾燥まで、収率・不純物・結晶多形の管理

低分子原薬（API：Active Pharmaceutical Ingredient）の製造工程は、多段の化学反応で目的の分子骨格を組み立て、晶析・ろ過・乾燥で結晶として単離・精製する工程です。細胞を増殖させるバイオプロセスとは異なり、反応釜の中で進む化学反応が工程の中心です。

ただし、各段の収率はかけ算で効き、出発物質の不純物が最終APIまで持ち越されることもあるため、工程ごとに収率・不純物・結晶多形同じ分子が複数の異なる結晶構造をとる現象。溶解度や安定性、吸収性が形ごとに変わりうる。詳しく →を管理します。

この記事では、出発物質の準備、多段の化学反応、後処理（抽出・洗浄）、晶析、ろ過・乾燥、粉砕の順に工程をたどり、ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q3シリーズによる不純物管理までを説明します。

1. 全体像：低分子APIの製造は、反応で組み立てる段と、結晶で取り出す段に分かれるのか？

分かれます。分子を組み立てる化学反応の連続と、目的物を固体として単離・精製する工程の2つに分けると整理できます。

新薬のニュースではバイオ医薬品抗体や組換えタンパク質など、生きた細胞や微生物に作らせる医薬品の総称です。細胞治療・遺伝子治療の製品を含めて呼ぶこともあります。化学合成で作る核酸医薬やペプチドは、ふつう含めません。詳しく →が占める割合が増えました。それでも、IQVIA のデータを引いた業界誌の集計では、2023年の世界の医薬品売上の58%を、いまも化学合成でつくられる「低分子医薬」が占めています。アスピリンからスタチン、抗がん剤まで、分子量がおおむね900ダルトン分子の質量を表す単位。水素原子1個ぶんの重さをおおよそ1とし、抗体は約15万ダルトンの大きな分子。詳しく →以下の有機化合物が、有機合成の技術で組み立てられています。

化学合成は古典的な技術ですが、低分子医薬はいまも医薬品製造の主流を占める、確立されたモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。詳しく →です。

前半では、出発物質に試薬を反応させ、中間体を経由しながら目的の分子骨格をつくります。後半は、反応液から目的物を抽出・晶析・ろ過・乾燥して、粉体のAPIに仕上げる段階です。

工程をさらに細かく見ると、合成・単離・仕上げの3つの区分に分かれます。

各工程の流れは低分子医薬（化学合成）の工程フローでも確認できます。

低分子APIの製造は、化学反応で分子骨格を組み立てる段と、目的物を結晶として取り出して精製する段の2段で成り立ちます。

2. なぜ、出発物質の規格が最終APIの不純物まで決めるのか？

出発物質に含まれる不純物がそのまま反応して新たな不純物を生み、後工程で除けずに最終APIに残ることがあるからです。 製造の出発点は、規格に合った出発物質（スターティングマテリアル）と試薬、溶媒を整えること。低分子の合成では、原料の純度や不純物プロファイル製造プロセスに由来する類縁物質・分解物・プロセス関連不純物の種類と量を包括的に把握した品質情報の集合体。詳しく →が最終APIの品質に直結します。

出発物質の選定と規格設定に、規制当局が強い関心を持つのはそのためです。ICHのガイドラインICH Q11では、原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →の開発と製造において、どの原料を「出発物質」と位置づけ、そこからの工程をどう管理するかの考え方が示されています。

出発物質をどこに置くかで、GMP医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →管理の対象範囲が変わります。原薬（API）製造そのものに適用されるGMPの要件は、ICH Q7（原薬GMP）が体系的に定めています。

3. 多段の化学反応では、なぜ1段ごとの収率が全体を動かすのか？

多段合成では、各段の収率がかけ算で全体の収率に効くからです。 低分子APIが、ひとつの反応で完成することはほとんどありません。出発物質に試薬を順に反応させ、中間体を経由しながら、数段から十数段の反応を積み重ねて目的の分子骨格を組み上げます。結合形成、酸化・還元、保護・脱保護、官能基変換といった反応を、設計したルート（合成経路）に沿って進めていきます。

各反応の収率と不純物を左右するのは、温度・時間・試薬の当量・溶媒・pH などの条件です。反応が進みきらなければ未反応の出発物質が残ります。逆に進みすぎたり副反応が起きたりすれば、関連物質（目的物に構造が似た不純物）が増えます。

反応の進み具合はクロマトグラフィーシステムなどで追跡し（インプロセスコントロール）、適切なタイミングで次工程へ移します。各反応の位置づけは低分子医薬の工程フローでも確認できます。

1段あたりの収率が90%でも、10段重ねれば全体収率は約35%まで下がります。だからこそ1段ずつの最適化が、最終的なコストと供給量を大きく動かします。

多段合成では各段の収率と不純物の積み重ねが、最終APIの量と質を決めます。

近年は、反応釜に原料を一括投入するバッチ合成に対し、原料を連続的に流しながら反応させる連続合成（フローケミストリー）も広がっています。両者の違いを整理すると次のとおりです。

4. 後処理（ワークアップ）では、何をどこまで除いてから晶析へ渡すのか？

抽出と洗浄で、試薬の残り、副生成物、無機塩などの大部分を除いてから晶析へ渡します。 反応が終わった液には、目的物のほかにこれらの不純物や溶媒が混在しています。これらを除いて目的物を回収するのが後処理（ワークアップ）です。

代表的なのは、水と混ざらない有機溶媒と水相を使った抽出・分液です。目的物を有機相に移し、水溶性の不純物や塩を水相へ移して、おおまかに分離します。

続いて有機相を水や酸・アルカリで洗浄し、目的物に近い性質の不純物まで含めて除いていきます。中間体によっては、ここで一度結晶として取り出して精製することもあります。

不純物のなかでも近年とくに重視されるのが、変異原性化合物が遺伝子に突然変異を起こす性質。発がんにつながりうるため非臨床で早期に評価する。詳しく →をもつおそれのある不純物です。ICHのICH M7は、こうした不純物（いわゆる遺伝毒性化合物が遺伝子や染色体を傷つける性質。点突然変異や染色体損傷を含み、複数の試験で分担して調べる。詳しく →不純物）の評価と管理の考え方を定めており、後処理や晶析でどこまで下げるかを決めるときの目安として使われます。

後処理は、抽出と洗浄で不純物の大部分を除いてから、次の晶析へ渡す工程です。

5. 重要：晶析は、純度だけでなく結晶の質まで決めるのか？

決めます。晶析の条件は、純度だけでなく、結晶多形や粒度・形状といった結晶の「質」まで左右します。 低分子APIの精製の要は晶析（結晶化）です。目的物を溶解した溶液から、温度を下げる、貧溶媒を加える、溶媒を濃縮するなどして過飽和平衡溶解度を一時的に超えた不安定な高濃度状態。詳しく →をつくり、目的物だけを結晶として析出させます。不純物は母液（結晶にならず残る液）側に残るので、晶析は精製と固体化を同時に担う強力な工程です。

晶析では、溶媒の種類、冷却速度、種結晶を加えるタイミング、撹拌の強さなどが、純度だけでなく結晶の「質」を左右します。

望ましい多形を狙って安定に得ることは、品質保証の根幹に関わります。

6. ろ過・乾燥・粉砕では、結晶をどんな粉体に仕上げるのか？

ろ過で母液から分離し、乾燥で残留溶媒を規格内まで下げ、粉砕で粒度分布をそろえた粉体に仕上げます。 晶析で得た結晶は母液に懸濁した状態（スラリー）なので、ろ過や遠心分離比重差を利用して固形分を沈降・分離する操作。清澄化では大きな細胞塊や固形分の粗取りに使う。詳しく →で固液分離します。フィルターやヌッチェ、遠心分離機を使い、結晶を回収して母液を切り、必要なら清浄な溶媒で洗浄してさらに純度を高めます。

回収した結晶（ウェットケーキ）には溶媒が含まれているため、乾燥して残留溶媒を規格内まで下げます。残留溶媒は安全性に関わるので、ICHのICH Q3Cが溶媒ごとの許容量を定めています。

毒性の高い溶媒（クラス1）は極力使わず、使う溶媒は乾燥で十分に除く。それが求められる管理です。乾燥は減圧乾燥機や真空乾燥機などで行い、温度をかけすぎて結晶多形が変わったり分解したりしないよう注意して進めます。

乾燥後は、粉砕（ミリング）で粒子径をそろえます。粒度は製剤の含量均一性や溶出性に効くため、目標の粒度分布に合わせてジェットミルなどで調整します。

無菌製剤に使うAPIでは、最終工程の付近に、滅菌フィルターを用いた無菌ろ過細菌を止めることを実証したフィルターに液を通し、無菌のろ液を得る工程です。除菌ろ過・ろ過滅菌とも呼び、菌の数を下げるだけのバイオバーデン低減ろ過とは区別します。0.22µm前後の膜が広く使われます。詳しく →や無菌操作外部から微生物を入れずに工程を進める操作。最終滅菌できない細胞治療では全工程で無菌性を維持する。詳しく →が組み込まれることもあります。溶解後の溶液を滅菌フィルターでろ過してから固体化する設計がとられる場合もあります。

ろ過・乾燥・粉砕は、結晶を「規格を満たした扱いやすい粉体」に仕上げる最終工程です。

7. 不純物は、ICH Q3シリーズでどう分けて管理するのか？

不純物は、有機不純物・残留溶媒・元素不純物医薬品中に金属など元素の形で残る望ましくない微量成分。触媒残留や重金属が代表。詳しく →の3種類に分け、それぞれ対応するICHのガイドラインで管理します。 低分子APIの品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →で中心を占めるのが、この不純物の管理です。

このうち有機不純物については、新有機原薬の不純物を扱うICH Q3Aが、報告・確認・安全性確認をすべき不純物の閾値の考え方を示しています。製剤側の不純物はICH Q3Bの範囲です。

関連物質の同定や定量にはクロマトグラフィーシステムを用いた逆相HPLCが広く使われます。純度や不純物プロファイルの評価という観点は純度分析の考え方とも通じます。なお日本では、これらの考え方が日本薬局方やPMDAの通知を通じて運用されています。

まったく性質の異なるmRNA-LNPの製造工程試験管内転写（IVT）でmRNAを作り、脂質ナノ粒子（LNP）に封入して製剤化する一連の工程です。詳しく →もあわせて見ておくと、モダリティごとの違いを比べられます。

8. まとめ：低分子APIの工程では、何を管理し続けるのか？

管理し続けるのは、収率、不純物（関連物質・残留溶媒・元素不純物）、そして結晶多形や粒度といった、低分子ならではの指標です。 低分子APIの製造は、2つの段階で成り立っています。前半は、規格に合った出発物質を準備し、多段の化学反応で分子骨格を組み立てる段階。後半は、後処理・晶析・ろ過・乾燥・粉砕で目的物を高純度の粉体として単離する段階です。

• 出発物質⁠：規格と不純物プロファイルを確かめ、最終APIへの持ち越しを追えるか
• 多段の化学反応⁠：各段の収率と関連物質を、インプロセスコントロールで追跡しているか
• 後処理・晶析⁠：抽出・洗浄で除く不純物と、晶析条件（溶媒・冷却速度・種結晶・撹拌）を固定しているか
• ろ過・乾燥・粉砕⁠：残留溶媒を規格内まで下げ、乾燥で多形が変わらず、目標の粒度分布に入っているか

工程の全体像をつかんでおけば、個々の反応技術や分析の話も、工程のどこの話かを押さえたうえで理解できます。

参考文献

• ICH Q3A(R2) "Impurities in New Drug Substances"
• ICH Q3C(R9) "Impurities: Guideline for Residual Solvents"（Step 4, 2024年1月）
• ICH Q3D(R2) "Guideline for Elemental Impurities"
• ICH Q11 "Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)"
• ICH Q7 "Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients"
• ICH M7(R2) "Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk"
• DCAT Value Chain Insights, Bio/Pharma Watchlist: Small-Molecule Drugs（IQVIA のデータ。2023年の世界市場で低分子は7,850億ドル、58%）
• NIH SEED, Regulatory Knowledge Guide for Small Molecules（低分子医薬はおおむね分子量900ダルトン以下の有機化合物）
• 日本薬局方・PMDA（医薬品医療機器総合機構） 各条および関連通知