基礎知識・品質管理シリーズ低分子医薬品の不純物管理5/8実務

遺伝毒性不純物とニトロソアミンとは？なぜ微量でも回収につながり、どう管理するのか

Proglenth 編集部公開 2026-06-13更新 2026-10-19約6分で読めます

遺伝毒性不純物とニトロソアミンは、医薬品の製造や保管の途中で混じる不純物のうち、DNAに傷をつけてがんにつながりうるものです。ニトロソアミンはその中でも発がん性の強い一群で、低分子医薬品の工程づくり、不純物の試験、出荷の判断に関わります。

ただし、出荷のときの試験に合格した薬でも、保管のあいだに不純物が増えて上限を超えることがあります。そのため、原薬の工程だけでなく、製剤の処方と保管まで調べます。

この記事では、上限の決め方、変異を起こす性質の見分け方、回収が相次いだ理由、ニトロソアミンが生じる場所、確かめて減らす進め方を順に説明します。

この記事の要点

遺伝毒性不純物とは⁠：DNAに傷をつけて変異を起こし、がんにつながりうる不純物です。量に安全な下限が無いものとして扱い、毎日体に入る量で上限を決めます。
なぜ回収が相次いだのか⁠：ニトロソアミンが想定外の工程の変更や保管中の反応で生じ、規格にも試験にも載っていなかったため、市場に出たあとで見つかったからです。
どう管理するのか⁠：アミンと亜硝酸が出会う場所を工程・処方・保管から洗い出し、リスクがあれば高感度の分析で確かめて、低減策を届け出ます。

1. 入る層で上限が変わる：遺伝毒性不純物とニトロソアミンとは何か？

遺伝毒性不純物とは、DNAに傷をつけて変異を起こし、がんにつながりうる不純物です。 合成の副生成物や保管中の分解物などに、こうした性質を持つものが混じることがあります。

ふつうの不純物は、含有率の目安で管理されます。遺伝毒性不純物はごく少量でも問題になりうるため、別の指針で扱います。国際的な指針の ICH M7 が対象にするのは、そのうちDNAと直接反応して変異を起こすもので、これを変異原性不純物と呼びます。

DNAと直接反応しない遺伝毒性物質は、不純物として含まれる程度の量なら、ふつう発がんの危険にならないとされ、M7 の対象から外れます。

ニトロソアミンは、窒素原子にニトロソ基（-N=O）がついた化合物の一群です。M7 は、N-ニトロソ化合物を発がん性がとくに強い「懸念すべきグループ」に入れ、一般の変異原性不純物より低い上限を個別に決めるとしています。

3つの枠が入れ子になっている。いちばん外の枠は不純物全体（類縁物質など）で、ふつうは含有率で管理し、ICH Q3Aで構造の特定が求められる目安は0.10%か1日1.0 mgの低いほう。その内側の枠は変異原性不純物で、遺伝毒性のうちDNAと反応して変異を起こすもの。ICH M7で1日の量で管理し、発がん性のデータが無いものは1日1.5 µg（TTC）。いちばん内側の枠はニトロソアミンで、M7の懸念すべきグループに入り、1.5 µgを当てずに物質ごとに低い値を決める。例として、FDAが示すNDMAの許容摂取量は1日96 ng。ニトロソアミンの枠の中は2つに分かれ、左はジメチルアミンのような小さなアミンから生じ、どの薬でも同じ物質として現れる小さな分子のニトロソアミン（NDMA、NDEAなど）、右は原薬の分子のアミンの部分がニトロソ化されてでき、薬ごとに別の物質になる原薬由来ニトロソアミン（NDSRI）。内側の層ほど少ない量で上限に届く。M7とニトロソアミンの値は生涯にわたって飲む場合で、投与期間が短いと上限は緩められる — 不純物全体・変異原性不純物・ニトロソアミンの3つの層と、1日あたりの上限の目安を示した概念図

手元の不純物がこの3つの層のどこに入るか。それで、使う上限の考え方も、分析に求める感度も変わります。

2. 安全な下限が無いものとして扱う：なぜ上限を含有率ではなく1日の量で決めるのか？

DNAと反応する不純物は、量に安全な下限が無いものとして扱うため、許容できるがんの危険の大きさから、毎日体に入ってよい量を逆算して上限にします。この上限を許容摂取量と呼びます。

ICH M7 は、発がん性のデータが無い変異原性不純物の許容摂取量を、1日1.5 µg（マイクログラム、100万分の1グラム）としています。生涯毎日摂り続けても、がんの危険の増え方が理論上10万分の1にとどまる量で、この考え方を毒性学的懸念の閾値（TTC）と呼びます。

ふつうの不純物は、1日の最大投与量が2 g以下の薬なら、含有率0.10%か1日1.0 mgの低いほうを超えたときに構造の特定が求められます（ICH Q3A）。1.5 µgはその1.0 mgの数百分の一で、1日1 gを飲む薬なら含有率で1.5 ppm（0.00015%）にあたります。⁠そのため、ふつうの不純物試験とは別に、感度の高い分析法が要ります。

飲む期間が短ければ、許容摂取量は緩められます。1か月までなら、1日120 µgです。

ニトロソアミンには、1.5 µgの値を当てません。米国FDAが示す NDMA（N-ニトロソジメチルアミン）の許容摂取量は1日96 ng（ナノグラム、10億分の1グラム）で、1.5 µgの約16分の1です。

同じ不純物でも、薬の1日量と飲む期間によって、測るべき濃度は変わります。その前に決めるべきは、手元の不純物に変異原性があるかどうかです。

3. 試験の前に構造で絞る：変異原性があるかは、どうやって見分けるのか？

まず既存の試験データを調べ、無ければ分子の構造から変異原性を予測し、警告が出たものは細菌の試験で確かめるか、上限以下に管理します。

この予測に使う計算の方法を (Q)SAR（定量的構造活性相関）と呼び、細菌を使う変異原性試験（Ames試験）で陽性になるかを予測します。試験をする前に、構造の情報だけで候補を絞れる点が、実測との違いです。

ICH M7 は、原理の違う次の2つを組み合わせるよう求めています。

規則に基づく方法⁠：専門家が積み上げた、変異原性につながる構造（警告構造）の規則に照らして予測します。
統計に基づく方法⁠：既存の試験データから学習したモデルで予測します。

2つとも警告構造を示さなければ、変異原性の懸念は無いと判断でき、追加の試験は求められません。警告構造が出たら、TTC以下に管理するか、その不純物だけで Ames試験を行い、陰性なら変異原性の無い不純物として扱います。

POINT

評価の対象は、原薬の中で見つかった不純物だけではありません。合成に使う原料・試薬・中間体、想定される副生成物、保管中にできうる分解物も一覧にし、それぞれに判定を付けます。

工程に出てくる物質の一覧が欠けていれば、予測も試験も始められません。では、この仕組みがあったのに、なぜニトロソアミンでは回収が相次いだのでしょうか。

4. 重要：なぜニトロソアミンで回収や市場撤退が相次いだのか？

ニトロソアミンが想定外の工程の変更や保管中の反応で生じ、規格にも試験にも載っていなかったため、市場に出たあとで見つかったからです。 FDAの指針は、許容摂取量を超えるロットは出荷すべきでなく、市場からの回収に至ることもあるとしています。

2018年、降圧薬バルサルタンの原薬から NDMA が見つかり、世界規模の回収につながりました。その後、ほかのサルタン系の薬や、胃薬のラニチジン、糖尿病薬のメトホルミンにも検出が広がりました。

バルサルタン：工程を変えたときの評価が抜けた

FDAの警告書によると、原薬のメーカーは2011年に新たな溶媒を使う工程へ変えた際、変異原性不純物ができる可能性を十分に評価していませんでした。想定外の不純物を見つける分析法が要るかも、評価していなかったとされています。

ラニチジン：保管のあいだに増えた

2020年4月、FDAはラニチジンの全製品について、米国市場からの撤退を求めました。一部の製品の中のNDMAが、時間とともに、また室温より高い温度で保管されると増えると判断したためです。

FDAの医薬品評価研究センターの所長は、多くの検体で許容できない量は見られなかったとしたうえで、保管の期間と条件が分からない以上、品質が保証できない限り患者に届くべきではないと述べています（編集部訳）。

出荷時に基準内でも、保管中に増える。それなら、出荷時の試験だけでは品質を示せません。FDAの指針も、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）のような、原薬の純度を見るふつうの試験では、ニトロソアミンは見つかりにくいとしています。

測って見つかるのを待っていては遅い。どこで生じうるかを、工程と保管から先に考える必要があります。

5. 合成ルートの外にも入り口がある：ニトロソアミンは、どこで生じるのか？

ニトロソアミンは、アミン（窒素原子に炭素の鎖がついた化合物）と亜硝酸が、多くは酸性の条件で出会うと生じます。

この2つが入り込む主な入り口として、FDAの指針とEMAの評価報告書は次の4つを挙げています。

反応の試薬⁠：亜硝酸ナトリウムを使う工程や、余ったアジ化物（反応に使う試薬）を亜硝酸で分解する後処理です。EMAの評価報告書によれば、バルサルタンでは、この後処理を含む段階でNDMAが生じていました。
溶媒と回収溶媒⁠：DMF（ジメチルホルムアミド）のような溶媒は、高温で長く反応させると分解してアミンを生じます。回収して使い回す溶媒に、別の工程のアミンやニトロソアミンが持ち込まれることもあります。
添加剤と水⁠：多くの添加剤には亜硝酸塩が ppm の桁で含まれ、製剤の中で原薬側のアミンと反応しえます。量はロットや供給元で変わり、飲用水にも含まれることがあります。
包装材と設備⁠：容器や包装の部材、製造設備から、亜硝酸塩やニトロソアミンが溶け出すことがあります。

どれも、原薬の合成ルートだけを見ていては気づけない入り口です。

原薬の分子そのものにアミンの部分があれば、そこがニトロソ化されて、その薬だけの不純物ができます。これを原薬由来ニトロソアミン（NDSRI）と呼びます。NDMAのような小さな分子のニトロソアミンと違って標準品も発がん性のデータも乏しく、上限の多くは分子の構造から見積もります（NDSRIとは？）。

原薬の工程表だけでは足りません。処方表、添加剤の規格書、包装の仕様書まで並べて初めて、入り口を洗い出したと言えます。

6. 評価・試験・低減の3段階：リスクがあると分かったら、どう確かめて減らすのか？

FDAの指針は、リスク評価、確認試験、低減策と変更の届出の3つの段階で進めるよう推奨しています。 指針に法的な拘束力は無く、当局の現在の考え方を示す文書です。

リスク評価⁠：原薬と製品ごとにニトロソアミンが混入するリスクを評価し、評価書は求められたら示せるよう保管します。
確認試験⁠：リスクがあれば実際に測ります。代表的なロットを少なくとも3つ、有効期限の終わりに近いものも含めて試験します。
低減策と届出⁠：工程や処方を変えてニトロソアミンを防ぐか減らし、承認事項の変更として届け出る段階です。

測り方と判定

ニトロソアミンは分子が小さく、毒性が強い。そのため、分離がよく感度の高い分析法が要ります。使われるのは、クロマトグラフで分けた成分を、質量分析（MS）を2段つないで測るタンデム質量分析です。液体クロマトグラフと組み合わせるもの（LC-MS/MS）と、ガスクロマトグラフと組み合わせるもの（GC-MS/MS）があります。

FDAの指針では、⁠確認試験の結果が許容摂取量の10%以下なら⁠、原因が分かり工程の管理が確立していることを条件に、規格を置かなくてよいとされます。10%を超えれば、出荷時と安定性試験の規格に加えます。この判断のために、分析法は10%の水準まで測れることが目安です。

ICH M7 は、工程で確実に除かれることを科学的な説明や工程のデータで示せれば、最終の原薬では測らない管理も認めています。

期限と、そのあとに求められること

日本では厚生労働省が2021年10月、製造販売業者に自主点検を求めました。その後、添加剤の亜硝酸塩が有効成分由来のアミンと反応するという知見などを受けて、低減策の期限を2025年8月1日まで延ばしています。

期限を前にした2025年7月には、期限のあとも、新しく承認を取るとき、製法・処方・一次包装を変えるとき、新しい知見が得られたときに、そのつど評価し直すよう求めました。

いま問われているのは、期限までの一度きりの点検ではありません。品目や変更のたびに、3つの段階を回せる手順があるかどうかです。

7. 物質の一覧づくりから：自分の品目では、何から確かめるのか？

工程に出てくる物質の一覧を作ることから始め、次の順に確かめます。

物質の一覧と判定⁠：原料、試薬、溶媒、中間体、副生成物、分解物の一覧があるか。それぞれに、(Q)SAR（定量的構造活性相関）などの判定が付いているか。
出会う場所の記録⁠：工程表と処方表の上で、アミンと亜硝酸（亜硝酸塩を含む添加剤や水も）が出会いうる場所を洗い出した記録があるか。
原薬と製剤の評価⁠：リスク評価が原薬と製剤の両方で済み、保管中の増加も評価に入っているか。
分析法の感度⁠：分析法が許容摂取量の10%の水準まで測れるか。標準品が手に入るか。外部に委託しているなら、委託先の定量下限と根拠のデータを見せてもらう。
変更のときの手順⁠：供給元や製法・処方・一次包装を変えるとき、ニトロソアミンを評価し直す手順が変更管理に入っているか。