固体分散体とは？非晶質にすれば、溶けやすい薬になるのか

固体分散体（solid dispersion難溶性薬物を高分子担体中に分子レベルで分散させ、溶解速度・溶解量を改善した製剤技術。詳しく →）とは、水に溶けにくい有効成分を結晶にせず、ポリマー（高分子）の中に細かく分散させて固めた製剤です。経口薬の吸収を高めるための製剤技術で、製剤の設計だけでなく、包装や原料の購買の判断にも関わります。

しかし、⁠非晶質結晶格子を持たないエネルギーの高い状態で、溶けやすいが結晶に戻りやすい。詳しく →にしただけでは、溶けやすい薬として品質を保てるとは限りません。 非晶質には結晶に戻ろうとする性質があり、保管中に結晶に戻ると溶出が低下するからです。

この記事では、固体分散体が何をどう変えた製剤なのか、なぜ結晶に戻ると困るのか、ポリマーと製法を何で選ぶのか、担当する製品で何から確かめるのかを順に説明します。

1. 固体分散体は、溶けにくい薬の何をどう変えた製剤なのか

固体分散体は、薬の分子を結晶から非晶質に変え、溶解直後の濃度を高く保つ製剤です。

成分が非晶質（アモルファス、分子が規則正しく並んでいない状態）のものを、とくに非晶質固体分散体薬物を非晶質にしてポリマー中に分散させ、見かけの溶解度を高めた製剤。詳しく →（ASD）と呼びます。

経口薬は、消化管内で溶解してからでないと吸収されません。ところが新しい薬の候補には、よく効くのに水にほとんど溶けない分子が多くあります。BCS分類（生物薬剤学分類システム）でクラスIIとされる、溶解速度が吸収を左右する薬が典型です。

溶けにくさの一因は、結晶のつくりです。結晶の中では分子が規則正しく積み上がり、互いに強く引き合っています。水が分子を1つずつ引き離すには、大きなエネルギーが要るわけです。非晶質ではこの規則的な配列がもともと崩れているので、同じ成分でも溶けやすくなります。

非晶質の薬が水に触れると、結晶の溶解度を超えて、一時的に多く溶けます。これを過飽和平衡溶解度を一時的に超えた不安定な高濃度状態。詳しく →（本来の溶解度を超えて溶けている状態）と呼びます。ただ、過飽和は長続きしません。時間がたつと、溶解度を超えた分が結晶として析出します。

製剤の分野では、この濃度の動きを「バネとパラシュート」（spring and parachute）と呼びます。

• バネ⁠：非晶質の薬が、溶解した濃度を一気に溶解度より上へ押し上げる働きです。
• パラシュート⁠：ポリマーが析出を遅らせ、上がった濃度をゆっくり下ろす働きです。

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腸で吸収されるまでのあいだ濃度を高く保てるかどうかで、吸収される量が大きく変わります。HIV（ヒト免疫不全ウイルス）の治療薬であるロピナビル・リトナビル配合剤では、冷蔵保管の軟カプセルで1日6カプセルだった標準的な用量が、2005年に米国で承認されたASDの錠剤では1日4錠になり、冷蔵も要らなくなりました。

固体分散体は、有効成分を変えずに、服用する錠数や保管条件まで変えうる製剤です。では、非晶質にすれば、それで溶けやすい薬として完成するのでしょうか。

2. 重要：非晶質にしただけでは、なぜ品質を保てないのか

非晶質は結晶より不安定な状態で、保管中に結晶に戻ると、見た目が同じでも溶出が低下するためです。

時間がたつと分子が少しずつ動いて並び直し、結晶に戻ろうとします。この現象を再結晶（recrystallization）と呼びます。

分子が動けるかどうかの目安は、ガラス転移温度非晶質（ガラス状）の物質が、硬いガラスの状態から分子の動きやすいゴム状の状態へ変わる温度です。凍結乾燥では、凍った液の濃縮部分のガラス転移温度（Tg'）より低い温度で乾かすと、形が崩れにくくなります。詳しく →（Tg）です。Tgより低い温度なら、分子の動きが強く抑えられたガラス状態にあります。Tgを超えればゴム状態になり、分子が動いて結晶化が進みやすくなります。

注意が要る点は2つあります。

• 水がTgを押し下げる⁠：湿気を吸うとTgが保存温度に近づき、結晶化が進みやすくなります。
• Tgより少し低いだけでは安心できない⁠：Tgより50℃ほど低い温度までは、分子がまだ目立って動けるという報告があります。

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実際に、再結晶が原因で製品が市場から回収された例があります。2008年、パーキンソン病などに使うロチゴチンの貼付剤が、米国市場から回収されました。粘着層に結晶でない状態で分散させていた有効成分が、保管中に結晶として出てきたためです。

結晶化した分だけ経皮吸収される薬物量が減り、一部で効果が低下するおそれがありました。経口薬ではありません。ただ、薬を結晶にせず基剤に分散させる点はASDと同じです。欧州では冷蔵で保管・流通させる対応をとり、処方を作り直した製品が米国に戻ったのは2012年でした。

生じ始めた結晶はごく微量で、錠剤の外観ではまず分かりません。だから、次の試験を組み合わせて確かめます。

• 粉末X線回折（XRD）結晶によるX線の回折パターンから結晶構造を調べる手法。結晶形・多形の同定に用いる。：結晶があると決まった回折角に鋭いピークが出るため、結晶の有無を調べられます。
• 示差走査熱量測定（DSC）試料を加熱しながら熱の出入りを測り、融解や転移などの熱事象を捉える分析法。：温めながら熱の出入りを測る方法で、Tgが単一に観測されるかを、薬とポリマーが均一に混ざっているかの目安にします。
• 溶出試験⁠：溶出挙動そのものが保たれているかを確かめます。

安定性試験では、これらを時間を追って繰り返します。ASDの品質を決めるのは、製造直後の状態よりも、湿気と熱にさらされたあとも非晶質のままでいられるかです。

参考文献

• Moseson DE, Tran TB, Karunakaran B, Ambardekar R, Hiew TN. Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023（Int J Pharm X. 2024;7:100259）
• Hancock BC, Shamblin SL, Zografi G. Molecular mobility of amorphous pharmaceutical solids below their glass transition temperatures（Pharm Res. 1995;12:799-806）
• Brouwers J, Brewster ME, Augustijns P. Supersaturating drug delivery systems: the answer to solubility-limited oral bioavailability? J Pharm Sci. 2009;98(8):2549-72.
• Bhujbal SV, et al., Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies（Acta Pharm Sin B. 2021）
• Saraf et al. Investigation of the Influence of Copovidone Properties and Hot Melt Extrusion Process on Level of Impurities, In Vitro Release, and Stability of an Amorphous Solid Dispersion Product. Mol Pharm. 2024（doi:10.1021/acs.molpharmaceut.4c00707）
• Abbott, New Kaletra Tablets FDA Approved（2005年10月31日のプレスリリース。NATAP掲載）
• UCB, NEUPRO に関するプレスリリース（2008年12月19日。FDAの審査完了報告通知と結晶形成の解決について）
• Shin-Etsu AQOAT（HPMCAS）製品情報（SE Tylose）
• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく →, Q3C(R9): Impurities: Guideline for Residual Solvents（2024年1月 Step 4）