難溶性化合物の製剤化：溶けない薬をどう体に吸収させるか

製剤担当者には見覚えのある場面があるはずです。スクリーニングを勝ち抜いてきた化合物なのに、標的には効くのに経口投与では血中にほとんど出てこない。脂溶性が高く水に溶けにくい「難溶性化合物」が、開発候補の低分子には多く含まれているからです。非晶質固体分散体薬物を非晶質にしてポリマー中に分散させ、見かけの溶解度を高めた製剤。（ASD）・ナノ結晶・脂質製剤（SEDDS）・シクロデキストリン・塩や共結晶といった可溶化技術は、いずれも「溶解が律速になる」という一点を、それぞれ違う角度から崩しにいく道具だと言えます。溶解度と吸収の関係を数式的な骨格として押さえておくと、ある技術が溶ける総量に効くのか、溶ける速さに効くのか、それとも溶けた状態をどれだけ保てるかに効くのかが、同じ土俵で比べられるようになります。ただし、溶けやすくすれば過飽和と沈殿という別の難所が待っており、生物学的同等性二つの製剤が同程度に全身へ届くことを示すこと。後発品の評価などで用いる。まで含めて考えると、技術の選択は「一番よく溶かす方法」を探す作業とは限りません。

溶解性 × 透過性 ― 吸収を決める二つの軸

経口薬の吸収を突き詰めると、「どれだけ溶けるか（溶解性）」と「どれだけ腸壁を通れるか（透過性）」という二つの軸で決まります。固体の製剤製剤。原薬を処方・充填して、最終的な投与形態に仕上げた製品。から薬物分子が溶け出し、その溶けた分子が腸管上皮を透過する。この二段のどちらかが弱ければ、吸収はそこで制約される。溶解度が低い化合物では、溶けきれる量そのものが少ないため、透過性がいくら高くても溶けていない分は吸収に回りません。

この二軸で経口薬を整理する枠組みが、BCS（Biopharmaceutics Classification System溶解性と腸管透過性で経口薬を4クラスに分ける枠組み。：生物薬剤学的分類システム原薬を溶解性と透過性の高低で四つに分ける分類。経口吸収の律速要因を整理するのに使う。）です。溶解性と腸管透過性をそれぞれ高・低に分け、四つのクラスに割り当てます。

難溶性化合物の製剤化で問題になるのは、⁠ClassII（溶けにくいが、溶ければ通る）とClassIV（溶けにくく、通りにくい） です。両者の違いは透過性の一項にあり、この違いが可溶化大腸菌内で不溶性の塊（封入体）になったタンパク質を可溶化し、正しい立体構造へ巻き戻して活性を回復させる操作です。詳しく →技術の効き方をそのまま左右します。ClassIIでは溶解の壁さえ越えれば透過性は十分なので、可溶化技術の効果が吸収に素直に反映され、製剤の工夫が報われやすい。ClassIVは溶解と透過の両方が制約になるため、可溶化だけでは足りず、経口以外の投与経路や化合物側の見直しも視野に入ります。

溶けにくさの正体 ― 疎水性と結晶格子という二つの項

溶解度が低いという結果には、たどっていくとおおむね二つの原因があります。一つは、分子が疎水的で水になじみにくいこと。もう一つは、結晶格子が強く安定していて、分子を結晶から引きはがすのにエネルギーが要ること。可溶化技術は、このどちらか（または両方）の項に働きかけて溶解度を持ち上げます。

そして手段は、格子という項をどう扱うかで大きく二系統に分かれます。

• 結晶構造を保ったまま溶けやすくする道⁠：塩の形成、共結晶、ナノ結晶（粒子を小さくして溶解速度を上げる）、シクロデキストリン内側が疎水的な環状オリゴ糖で、難溶性分子を空洞に取り込み溶解度を上げる。による包接などが該当します。結晶のままなので物理的な安定性を保ちやすく、製剤としても扱いやすい傾向があります。
• 結晶構造を崩して溶けやすくする道⁠：非晶質固体分散体（ASD）が代表です。結晶格子を壊してエネルギーの高い非晶質（アモルファス結晶格子を持たないエネルギーの高い状態で、溶けやすいが結晶に戻りやすい。）状態にすることで、平衡溶解度その物質が本来溶けきれる上限の濃度。を超える「見かけの溶解度」を一時的に引き出します。効果は大きい一方、非晶質結晶格子を持たないエネルギーの高い状態で、溶けやすいが結晶に戻りやすい。は結晶に戻ろうとするため、安定性の設計が要になります。

脂質製剤（SEDDS薬物を油や界面活性剤に溶かし、消化管で自発的にエマルションを作る製剤。）は少し性格が異なります。薬物をあらかじめ油相に溶かしておくことで、消化管で結晶として析出させずに可溶化した状態で送り届ける発想です。どの道を選ぶかは、化合物の性質（塩を作れる官能基があるか、脂溶性がどの程度か、結晶格子がどれだけ強いか）と、必要な溶解度の向上幅で決まります。次の節からは、向上幅の大きいASD薬物を非晶質にしてポリマー中に分散させ、見かけの溶解度を高めた製剤。を軸に、それぞれの技術が溶解度のどの項を動かしているのかを追っていきます。

非晶質固体分散体（ASD） ― 平衡溶解度の壁を超える

非晶質固体分散体（ASD：Amorphous Solid Dispersion薬物を非晶質にしてポリマー中に分散させ、見かけの溶解度を高めた製剤。）は、薬物を結晶ではなく非晶質の状態にし、ポリマー（高分子の担体）の中に分子レベルで分散させたものです。結晶格子を崩すことで、結晶では届かない高い「見かけの溶解度」を引き出せるため、難溶性化合物、とくにBCS原薬を溶解性と透過性の高低で四つに分ける分類。経口吸収の律速要因を整理するのに使う。 ClassIIで大きな吸収改善が期待できます。ここでいう「見かけの溶解度」とは、本来溶けきれる上限である平衡溶解度を一時的に上回る値のこと。この超過分こそがASDの価値の源泉です。

ASDを作る代表的な製法は二つあります。

• スプレードライ薬物とポリマーの溶液を微細な液滴にして急速乾燥し、非晶質のまま固める製法。（噴霧乾燥薬物とポリマーの溶液を微細な液滴にして急速乾燥し、非晶質のまま固める製法。）：薬物とポリマーを溶媒に溶かし、微細な液滴にして急速に乾かします。溶媒が一瞬で飛ぶため、薬物が結晶化溶液中の目的物質を固体の結晶として析出・単離する精製操作で、不純物の除去にも利用される。する暇なく非晶質のまま固化します。熱に弱い化合物にも向きますが、有機溶媒の使用と回収が前提になります。
• ホットメルト押出（HME：Hot-Melt Extrusion薬物とポリマーを加熱溶融して混練し、押し出して固める溶媒不要の製法。）：薬物とポリマーを加熱して溶融混練し、押し出して固めます。溶媒を使わない点が利点で、連続生産培養から精製までを区切らず流れとしてつなぐ生産方式。ICH Q13が承認の道筋を示す。にも向きます。一方で、熱と剪断がかかるため、熱に弱い化合物には不向きな場合があります。

どちらの製法でも共通する要は、ポリマーの選択です。ポリマーには、非晶質を結晶に戻りにくくして固体状態を安定させる役割と、消化管で溶けたときに過飽和平衡溶解度を一時的に超えた不安定な高濃度状態。を保って沈殿を抑える役割（後述）の両方が求められます。非晶質は熱力学的に不安定で、時間や湿度・温度の影響で結晶に戻ると溶解度の利点が失われる。保存中も消化管内でも「非晶質のまま」「溶けたまま」を保てるかどうかが、ASDの成否を分けます。

過飽和という一時的な超過分をどう保つか

ASDやSEDDSが溶解度を高める仕組みの本質は、平衡溶解度を一時的に超える「過飽和（supersaturation平衡溶解度を一時的に超えた不安定な高濃度状態。）」を作り出すことにあります。前節の「見かけの溶解度」を言い換えたもので、過飽和のあいだは溶けた薬物分子が多く存在するため、透過に使える濃度が高まり吸収が進みます。ところがこの超過分は不安定で、放っておくと余分な薬物が結晶として析出（沈殿）し、濃度が平衡溶解度まで落ちてしまう。つまり過飽和とは、時間とともに沈殿へ崩れていく一過性の状態です。吸収の再現性は、この崩れをどれだけ遅らせられるかにかかっています。

この現象は「spring and parachute濃度を跳ね上げる働きと、それを沈殿させず保つ働きで過飽和を説明する比喩。（スプリングとパラシュート濃度を跳ね上げる働きと、それを沈殿させず保つ働きで過飽和を説明する比喩。）」という比喩でよく説明されます。非晶質などが濃度を一気に跳ね上げる働きが「スプリング」、その高い濃度を沈殿させずに保つ働きが「パラシュート」です。スプリングだけあってパラシュートがなければ、せっかく上がった濃度が吸収される前に沈殿で失われてしまいます。

パラシュートの役割を担うのが、多くの場合ポリマー（沈殿抑制剤結晶核の生成や成長を邪魔し、過飽和を長持ちさせる添加剤。）です。ポリマーは結晶核の生成や結晶成長を邪魔し、過飽和を長持ちさせます。ASDでポリマー選択が重視されるのは、固体状態の安定化に加えて、この消化管内での過飽和維持を託されているためです。過飽和と沈殿の挙動は、実験室のシンプルな溶出試験錠剤やカプセルなど固形の医薬品が規格どおりかを確かめる試験で、成分が溶け出す速さ（溶出）、1錠ごとの含量のばらつき、錠剤の硬さなどを調べます。詳しく →だけでは読みきれないことも多く、消化管の環境を模した溶出試験（過飽和・沈殿を評価できる条件）で確認する重要性が指摘されています。

溶解速度の式から見る、ASD以外の選択肢

過飽和を狙わなくても溶解を助ける道はあります。手がかりは、溶解速度が固体の表面積に比例するというNoyes-Whitney式溶解速度が固体の表面積に比例することを示す関係式。の関係です。表面積を稼ぐ、溶けた状態で送り届ける、包み込む、イオン化薬分子が水溶液中で電荷を帯びたイオン型と電荷を持たない非イオン型に分かれる現象で、体内のpH環境によって割合が変化する。する――化合物の性質や求める効果に応じて、次のような技術が選ばれます。

• ナノ結晶（ナノサスペンション薬物結晶を数百ナノメートルまで微細化し、表面積を増やして溶解速度を上げたもの。）：薬物の結晶を数百ナノメートル程度まで微細化したものです。粒子を小さくすると表面積が増え、溶解速度が上がります（この関係はNoyes-Whitney式で説明されます）。結晶構造は保つため非晶質のような過飽和は狙いにくいものの、溶解速度が律速の化合物には有効で、非晶質より物理的に安定しやすい利点があります。
• 脂質製剤（SEDDS：Self-Emulsifying Drug Delivery System薬物を油や界面活性剤に溶かし、消化管で自発的にエマルションを作る製剤。）：薬物を油・界面活性剤などの混合物にあらかじめ溶かしておき、消化管の水分と出会うと自発的に微細なエマルション（乳濁液）を作る製剤です。薬物を溶けた状態のまま保つため、結晶として析出させずに送り届けられます。脂溶性が高く油に溶けやすい化合物に向きます。
• シクロデキストリン⁠：内側が疎水的で外側が親水的な環状のオリゴ糖です。難溶性分子を空洞に取り込む（包接する）ことで、見かけ上の溶解度を上げます。分子のサイズや形が空洞に合うかどうかが効果を左右します。
• 塩形成⁠：酸性・塩基性の官能基を持つ化合物を、対イオンと組ませて塩にすることで溶解度と溶解速度を上げます。開発初期からよく検討される、確立した手段です。ただし、消化管のpH環境によっては溶けたあとに遊離形（中性形）が析出することもあり、pH依存性への目配りが要ります。
• 共結晶（コクリスタル）：薬物分子と、それとは別の中性分子（コフォーマー）を、一定の比率で同じ結晶格子に組み込んだものです。塩を作れない中性化合物でも、結晶の性質を設計して溶解度や溶解速度を改善できる余地があります。

これらは排他的ではなく、化合物によっては複数の候補を並行して評価し、溶解度の向上幅・安定性・製造性のバランスで絞り込みます。

五つの観点を突き合わせて選ぶ

どの可溶化技術を選ぶかは、「一番溶ける」だけでは決まらない。実務では、必要な向上幅を起点に、次の観点を突き合わせます。

たとえば、必要な向上幅が大きくClassIIであればASDが有力候補になりますが、化合物が熱に弱ければHMEよりスプレードライを、投与量が非常に多ければ担体量が現実的かどうかを、それぞれ検討します。溶解度が上がっても、非晶質が保存中に結晶化しては意味がない。安定性の確認は、技術選択と並行して進めます。

溶解度の悩みは同等性評価までつながる

こうした複雑さは、後発品（ジェネリック）開発での生物学的同等性（BE：Bioequivalence）にも影響します。生物学的同等性とは、後発品が先発品と同等に吸収される（血中濃度の推移が同等の範囲に収まる）ことを示す考え方です。難溶性化合物では、可溶化の仕組みが製剤ごとに異なると、同じ有効成分でも吸収の挙動が変わり得ます。過飽和や沈殿の挙動、非晶質の安定性といった製剤依存の要素が、吸収のばらつきに直結するためです。

BCS ClassIやIIIのように溶解性が高い化合物では、条件を満たせば生物学的同等性試験を溶出試験で代替できる「バイオウェーバー」が、ICH M9（BCSに基づくバイオウェーバー）で整理されています。一方、可溶化技術が問題になるClassIIやIVは、原則としてこのバイオウェーバーの対象から外れます。溶解が律速で、製剤の違いが吸収に効きやすいクラスだからこそ、簡便な代替では同等性を保証しきれないという判断です。

冒頭に置いた「固体 → 溶解 → 透過 → 血中」という一本の流れは、開発初期の溶解度の悩みが後発品開発の同等性評価にまで一本の線でつながっていることも示しています。溶解という上流の項が、同等性評価という下流の結論まで効いてくる。ここに、この領域の難しさと面白さがあります。

なお、可溶化の効果は「腸で吸収されれば通る」ことが前提です。透過性そのものの評価についてはCaco-2 透過性のPappで、BCS分類の土台になる考え方とあわせて整理しています。

参考文献

• ICH M9, Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers
• FDA, M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers
• EMA, Guideline on the investigation of bioequivalence
• Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR, A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability, Pharm Res. 1995;12(3):413-420
• Williams HD, Trevaskis NL, Charman SA, et al., Strategies to address low drug solubility in discovery and development, Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499（総説）
• ICH Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances