研究用グレードからGMPグレードへ、いつ切り替えるか

何が違うのか

同じ抗体、同じサイトカインでも、研究用とGMP医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →グレードでは価格が一桁変わることがあります。分子が変わるわけではないのに、です。

違うのはその周りです。原材料の素性が開示されているか。動物由来成分を使っていないか。製造の記録が残り、ロット間の再現性が管理されているか。無菌性とエンドトキシングラム陰性菌の外膜由来の発熱性物質（LPS）で、注射剤では厳しく管理し、LAL試験などで測定します。詳しく →の規格があるか。変更があったときに通知されるか。供給者管理と受入試験で問われるのは、こうした説明できる状態がそろっているかどうかです。

細胞・遺伝子治療で特に効くのは、⁠細胞そのものが製品になることです。培地に入れたサイトカインは洗い流されますが、その濃度と品質は細胞の性質を決めます。磁気ビーズで選別すれば、残留を評価する対象になります。CAR-T の製造工程で使う試薬が「工程を決めている」以上、素性を説明できないままでは先へ進めません。

遅らせるほど高くつく

切り替えは早いほうが安い。理由は単純で、⁠切り替えた後にもう一度データを取る必要があるからです。

研究用で条件を決め、非臨床のデータを取り、さていよいよ臨床、という段階でGMPグレードに替えると、活性の違いで培養の挙動が変わることがあります。そうなると、決めたはずの条件を振り直すことになります。技術移管で拠点が変わるのと同じで、変数を1つ動かせば、そこから下流のデータが揺れます。

かといって、探索の段階から全部GMPグレードにするのは現実的ではありません。候補を絞る前の段階で一桁高い試薬を使う理由はない。⁠工程が固まりかけた時点⁠、つまり非臨床の後期からプロセス開発に入るあたりが、多くの場合の切り替え時です。

同等性をどう示すか

ここで誤解されやすいのが、同等性変更前後が完全に同一でなくても、品質・安全性・有効性で高い類似性を保ち差異が悪影響しないと言える状態。の意味です。示すべきは「新しい試薬が規格に合っている」ことではありません。⁠その試薬を使った工程の出力が、前と変わらないことです。

見るのは工程の側の指標になります。培養での増殖と生存率、形質導入ウイルスベクターを介して細胞に外来遺伝子を導入すること。導入細胞の割合が形質導入効率として評価される。の効率、最終製品の力価と表現型分子が標的に結合するかなど、実際に現れる働き・性質のこと。。並行して走らせて比べるのが確実ですが、細胞を扱う工程はロット間のばらつきが大きいので、⁠何回やれば差がないと言えるかを先に決めておく必要があります。

抗体のような検出試薬なら、話はもう少し単純です。同じ検体を両方の試薬で測って、値が一致するかを見ます。CAR陽性率の測定に使う抗体がGMPグレードで供給されるようになってきたのは、この切り替えを後ろの工程まで通せるようにするためです。

供給者に何を求めるか

グレードの表示だけを見て決めると、後で困ります。確認するのは次のあたりです。

• 変更管理工程・設備・手順などの変更を評価・承認し、品質への影響とともに記録する仕組み。の通知⁠。製法や原料を変えたときに、事前に知らせてもらえるか
• 供給の継続性⁠。開発から商業まで10年単位で必要になります。供給終了の通知期間は何年か
• 地域ごとの供給⁠。生産拠点が複数国にまたがるなら、各国で同じものが買えるか
• 規制文書の提供⁠。ドラッグマスターファイル原料や中間体などの製造情報を当局に登録する文書。製造者が機密を保ちつつ品質情報を提供できる。や、当局提出に使える資料が出るか

単回使用部材の抽出物・浸出物と同じで、⁠部材や試薬の変更が製品の変更になりうるという前提で契約を組みます。

全部をGMPにする必要はない

最後に線引きです。判断の軸は2つあります。⁠最終製品に残るかと、⁠工程の性能を決めるか⁠。

残るものは当然として、残らなくても工程を決めるものは切り替えの対象です。逆に、洗浄で確実に除かれ、量も性能も工程に効かないものは、研究用のままで説明がつく場合があります。原材料の品質要求をどこまで上げるかは、リスクの大きさに合わせて決めるもので、一律ではありません。

決めたら、その根拠を文書に残します。後から当局に聞かれたとき、価格が理由では通りませんが、リスク評価工程や製品に潜在するリスクの種類・発生可能性・影響度を系統的に特定・分析し、優先的に管理すべき項目を決定する手続き。の結果であれば議論ができます。