Nature Biotechnology に、計算による抗体設計を実験で検証する前向き・盲検のベンチマークの結果が掲載された。掲載情報によれば、内容は次のとおりである。
- 計算による抗体設計で、持続的な進歩と誇大宣伝を分けるには、実験で検証された前向き・盲検のベンチマークが要るという問題意識に基づく
- AIntibody チャレンジは、タンパク質構造予測の CASP に着想を得た枠組みで、29機関から出された511のAI設計・予測抗体を 3つの課題で試験した
- フェーズ1のシーケンシング出力からの in silico 親和性成熟
- 選択出力の HCDR3 クラスター内での親和性ランキング
- 選択出力に含まれないタンパク質に対する CDR設計
- 多様な実験アッセイで検証した結果、いくつかのグループは 100 pM 未満の親和性を持つ開発容易な抗体を生み出したが、これらの成功は例外的で、課題をまたいでは転移しなかった
- 親和性成熟した抗体はうまくモデル化できた一方、1つのモデルを除き、クラスター化された HCDR3 データセットから高親和性クローンを予測する性能は、ランダムにクローンを選ぶより悪かった
最後の一文が、この報告の中身をほぼ言い切っている。
「盲検・前向き」であることが効いている
計算手法の性能報告は、既存のデータセットに対する後ろ向きの評価であることが多い。この形には、避けにくい問題がある。
- 答えを知った上で手法を調整できる。意図がなくても、データセットに合わせた選択が入り込む
- 報告されるのは成功例に偏る。うまくいかなかった標的は論文にならない
- 評価指標を出題側が選べる
前向きに、答えを伏せて、共通の課題で、同じ実験系で測る。この設計にすると、手法の間の比較が初めて成立する。CASP がタンパク質構造予測の分野に与えた影響は、まさにこの点にあった。
抗体でこれを行うのが難しかったのは、実験の側の負荷による。予測を検証するには、提出された配列を実際に発現させ、結合速度論を測り、開発容易性まで見なければならない。511本という規模は、その実行が容易でないことを示している。
3つの課題は、難易度が違う
課題の設計にも、この分野の構造が表れている。
（1）親和性成熟は、既にある配列を出発点として改良する。変える範囲が限られ、元の配列が持つ情報を使える。うまくモデル化できたと報告されているのは、この課題である。
（2）クラスター内でのランキングは、似た配列群の中で優劣を付ける。配列の差が小さいため、モデルが見ている特徴の解像度が問われる。ここで多くのモデルがランダム選択に劣ったという結果は重い。似たものを見分けられないなら、一次スクリーニングの後段で使う道具にはならない。
（3）選択出力に含まれないタンパク質へのCDR設計は、参照する実測データがない状態からの設計になる。最も難しい課題であり、ここで成功があったとすれば意味は大きい。
課題をまたいで転移しなかったという所見は、ある課題で良い手法が別の課題でも良いとは限らないことを意味する。汎用の「抗体AI」ではなく、用途ごとに別の道具として扱う必要がある。
開発容易性まで見ていること
親和性だけでなく developable（開発容易）であることが評価に含まれている点は、実務側から見て重要である。
親和性の高い抗体を作ることと、医薬品にできる抗体を作ることは同じではない。
- 凝集しやすさ：高濃度で使えなければ皮下注射に載らない
- 粘度：配列によって、同じ濃度でも粘度が大きく変わる
- 電荷変異体や化学修飾の生じやすさ：CDR にメチオニンやアスパラギンがあれば、酸化・脱アミドの原因になる
- 免疫原性：設計で入れた配列が、ヒトで抗体を誘導しうる
計算で親和性を上げると、これらが悪化することがある。両立を評価軸に入れているベンチマークであることは、実験室の判断基準に近づけているといえる。
この結果をどう使うか
「AIは使えない」という結論ではない。どこで使えるかが分かれたという結論に近い。
- 改良には使える：既存の抗体を出発点にした最適化は、実測データで裏付けられた
- 選抜には慎重に：似た配列の中から選ぶ用途では、ランダム選択を下回りうる
- 設計は例外的な成功に留まる：新規のCDR設計は、成功しても再現性が課題
実務に落とすなら、計算の出力を実験の代替にするのではなく、実験の順序を決める道具として使うという位置づけになる。ファージディスプレイのパンニングや単一細胞での機能解析といった既存の手法を置き換えるより、そこから出てきた候補の扱い方を変える形である。
そして、この種のベンチマークが定期的に回るようになれば、進歩を主張ではなく実測で追えるようになる。分野としては、そちらの効果のほうが大きいかもしれない。
※ 本ページは公開情報（Nature Biotechnology の掲載情報および関連する公開解説）をもとにしたProglenth編集部による整理です。課題設計・参加機関・評価結果の詳細は一次情報をご確認ください。本文中の解説は抗体開発一般の構造に関する説明であり、当該論文の具体的な内容や結論を網羅するものではありません。