高濃度抗体製剤はなぜ粘るのか？粘度を下げる手とその代償

高濃度抗体製剤の粘度は、皮下注皮膚の下に注射する投与経路。一度に入れられる液量が小さく、抗体の高濃度化が求められる。詳しく →射用の抗体を処方として決める人と、その液を打つ注射器やデバイスを選ぶ人の両方に関わる性質です。濃くするほど液は粘り、ある濃さを超えると急に注射器から押し出しにくくなります。

ただし、同じ濃さでも粘る抗体と粘らない抗体があります。粘りの元は抗体の分子そのものにあり、処方で後から下げられる幅には限りがあります。

粘りの元がどこにあり、どの段階で何を測っておけば開発の後半で手戻りしないかが、ここで分かります。

1. 皮下注射の抗体は、なぜここまで濃くなるのか？

皮下に一度に入れられる液の量が少ないのに、抗体は1回に数百ミリグラムを打つからです。 皮下注射の液量は1.5 mL未満に抑えられることが多く、そのため1 mLあたり100 mgを超える濃さが要ると、高濃度製剤抗体を150〜250mg/mL級まで濃くした製剤。皮下注の自己注射に向くが、粘度や凝集の課題が生じる。詳しく →の課題をまとめた総説（Shireら、2004年）は述べています。

実際の製品で見てみます。アトピー性皮膚炎などに使うデュピルマブのプレフィルドシリンジあらかじめ薬液を充填した注射器そのものを製品にする容器形式。自己注射やオートインジェクターに用いる。詳しく →は、2 mLの液に300 mgの抗体を詰めた、1 mLあたり150 mgの製剤です（製品情報）。

点滴なら薄い液をゆっくり入れられますが、患者が自分で打つ皮下注射では液量に余裕がありません。濃さを上げることは、皮下注射にするための前提条件です。

2. 濃くすると、なぜ粘度が急に上がるのか？

分子どうしの距離が詰まり、弱い引き合いで一瞬くっついては離れる動きが、液全体の流れを妨げるからです。

薄い液では、抗体の分子は互いに離れていて、引き合いがあってもほとんど出会いません。濃くなると出会う回数が増え、くっついている間だけ小さな塊や網の目ができます。壊れてはまたでき、液が流れようとするたびに引き止めます。

この、壊れない凝集とは違って元に戻るくっつき方を、可逆的自己会合抗体どうしが弱く一時的にくっついては離れる現象。高濃度で粘度を跳ね上げる主因になる。詳しく →と呼びます。濃度を倍にしても、粘度は倍では済みません。ある濃さから急に立ち上がるのは、出会う回数が濃さとともに急に増えるためです。

図をダウンロード（会員・無料）

粘りやすさが抗体ごとに違う理由

引き合いの強さは、抗原をつかむ腕の先（可変領域抗体の抗原を認識する先端部分。CDRとフレームワーク領域からなり、標的にフィットするかで結合が決まる。詳しく →）のアミノ酸の並びで決まる部分が大きく、抗体ごとに違います。

Geogheganらは2016年、粘りやすいヒトIgG1抗体の1つで、可変領域の表面に出ている芳香族のアミノ酸などを置き換えました。表面の水をはじく性質が弱まり、自己会合と粘度がはっきり下がったと報告しています。

この例が示すのは、粘りの原因が配列の特定の場所にありうることです。

3. 粘りやすさは、濃い液を作る前に分かるのか？

薄い液で測れる指標から、粘りやすい傾向を大まかに見分けることはできます。 正確な粘度の値までは予測できません。

開発の初期は抗体が少ししか作れず、100 mg/mLを超える液を用意するのは簡単ではありません。そこで使われるのが、動的光散乱（DLS）粒子による散乱光のゆらぎから粒径分布を求める測定法。集団平均を見るため大粒子に感度が偏る。詳しく →で求める相互作用パラメータ（kD）です。kDは、薄い液のなかで分子どうしが反発し合うか引き合うかの向きと強さを表します。マイナスに大きいほど、引き合いが強い。

Yadavらは2012年、kDがマイナスに大きい抗体ほど、高濃度で粘度液体の流れにくさを表す物理的性質で、タンパク質濃度の上昇に伴い非線形に増大する。詳しく →が高くなる傾向を報告しました。ただし同じ論文は、kDは定性的なスクリーニングに使えるが、粘度を定量的に見積もることはできなかったとしています。

kDは、候補を並べて粘りそうなものを早めに見つける目的で使い、最終的な粘度は目標の濃さで実測して決めます。

4. 重要：処方で粘度を下げると、何と引き換えになるのか？

pH・塩・アルギニンで引き合いを弱められますが、それぞれ安定性、浸透圧溶液中の溶質濃度で決まる、水を引き込む圧。培養では上昇が細胞ストレスになる管理項目。詳しく →、注射の痛みのどれかに跳ね返ります。

• pH⁠：抗体の表面の電荷が変わり、引き合いの強さも変わります。Yadavらの調べた抗体は、1つを除き、正味の電荷がゼロになるpH（等電点抗体全体の正味電荷がゼロになるpH。電荷の性質を表す指標で、会合や粘度に関わる。詳しく →）の近くで最も粘りました。ただ、粘度の低いpHが、化学的な分解や凝集の起きにくいpHと重なるとは限りません。
• 塩⁠：食塩のイオンが電荷による引き合いを覆い隠し、粘度が下がることがあります。一方で、健康な人に1 mLずつ皮下注射した試験では、食塩を含む液は糖や糖アルコールの液より痛みが強く出ました（Shiら、2021年）。
• アルギニン分子どうしの会合による凝集を抑え、高濃度処方では粘度を下げる働きも知られるアミノ酸。詳しく →⁠：アミノ酸の一種で、抗体の表面の負に帯電した部分に寄り添い、分子どうしの引き合いを弱めると考えられています。IgG4抗体の研究では100 mMで粘度が最大65%下がり、40℃の保存でも安定性を保ちました（Gaoら、2026年）。

ここで見落としやすいのが、粘度を下げる成分が安定性まで守るとは限らないことです。同じGaoらの研究でも、試した塩のうちコハク酸ナトリウムは、40℃で断片化と凝集のリスクをはっきり高めました。粘度の数字だけで処方を決めると、安定性試験出荷時から有効期限まで品質特性が規格内にとどまることを確認する試験。詳しく →で振り出しに戻ります。

では、どの手もだめなのかといえば、そうではありません。⁠粘度を下げた処方は、浸透圧と、保存中の凝集・断片化を同じ条件で測り直してから採用します。候補の広がりは粘度を下げる賦形剤とは？で扱っています。

5. どこまで粘度を下げればよいかは、針とデバイスで決まる

許される粘度の上限は、参考文献の範囲では規制で定められていません。使う針の細さ、注射にかける時間、打つ患者の手の力で決まります。

注射器を押す力は、液の粘度が高いほど、針の内径が細いほど大きくなります。痛みを減らそうと細い針を選ぶと、処方に許される粘度は小さくなります。 目安の数字を挙げた例もあります。ファイザーの製剤部門のNicholas Warne氏は、2018年の業界誌の取材に、手先の動きに難のある患者向けの1 mLのプレフィルドシリンジでは、自社では粘度を10 cP（mPa·s）ほどに抑え、そうでない患者なら20 cPまでありうると話しています。それより粘る液では、オートインジェクターボタン操作などで自動的に薬液を注入する自己注射デバイス。容量や押し力に制約がある。詳しく →（自動注射器）も候補に入るとしています。

粘度をそれ以上下げられないときは、デバイスの側で吸収する方法があります。管の壁を薄くして内径を広げた針、バネで押すオートインジェクター、体に貼って時間をかけて入れる注入器です。濃くする代わりに液量を増やす方法もあり、皮下の組織に液を広げやすくする酵素（ヒアルロニダーゼ）を組み合わせたダラツムマブの皮下注製剤が、2020年に米国で承認されています。

⁠処方の粘度とデバイスは同じ余裕を取り合うので、デバイスの候補が見えないうちに処方を固めません。押す力の決まり方はプレフィルドシリンジと注射性、デバイスの構造はオートインジェクターとは？で説明しています。

参考文献

• Shire SJ, Shahrokh Z, Liu J. Challenges in the development of high protein concentration formulations. J Pharm Sci. 2004;93(6):1390-1402.
• Yadav S, Shire SJ, Kalonia DS. Viscosity behavior of high-concentration monoclonal antibody solutions: correlation with interaction parameter and electroviscous effects. J Pharm Sci. 2012;101(3):998-1011.
• Geoghegan JC, et al. Mitigation of reversible self-association and viscosity in a human IgG1 monoclonal antibody by rational, structure-guided Fv engineering. mAbs. 2016;8(5):941-950.
• Gao Y, et al. Molecular interactions and viscosity regulation mechanism of IgG4 antibody in high-concentration solutions. Int J Biol Macromol. 2026;374:153337.
• Shi GH, et al. Subcutaneous Injection Site Pain of Formulation Matrices. Pharm Res. 2021;38:779-793.
• Pharmaceutical Technology. Delivering High-Concentration Protein Formulations.