用語集
「ノックダウン」とは？
核酸医薬などで標的遺伝子の発現を下げること。細胞での薬効指標になる。
核酸医薬などで標的遺伝子の発現を下げること。細胞での薬効指標になる。
ノックダウンとは、siRNAやASOなどの核酸医薬が細胞内のmRNAを分解・翻訳抑制することで、標的タンパク質の産生量を下げる操作です。どれだけ発現を抑えられたかが薬効の直接指標となるため、品質設計における力価（Potency）の測定にも直結します。
ノックダウンは標的遺伝子の発現を「下げる」操作であり、遺伝子そのものを壊すノックアウトや、改変を組み込むノックインとは区別されます。siRNAやshRNAがノックダウンの代表的な手段で、CRISPRがノックアウト・ノックインに使われます。逆向きの操作である過剰発現と組み合わせることで、「発現を変えると細胞の表現型が変わるか」という因果の方向を検証する機能実験として活用されます。ただし、使用する細胞系が実際の病態を再現しているとは限らない点は、解釈上の注意点として認識しておく必要があります。
siRNAやASOの力価は、細胞系における標的mRNAのノックダウン率で確認するのが標準的なアプローチです。測定にはqPCRやdPCRが用いられます。このノックダウン活性は有効性だけでなく、自然免疫の活性化やオフターゲット効果といった安全性にも直結するため、品質設計においてCQA（重要品質特性）として定義し、適切な分析法に紐づける作業の中心に位置づけられます。また、核酸の配列は種特異的であるため、ヒト標的配列がマウスに保存されていない場合はヒト用配列ではノックダウンを評価できず、動物試験での指標設計に工夫が必要になります。
近年は標的組織由来のオルガノイドでノックダウンを確認するアプローチも用いられています。より生体に近い系で薬効を評価できる点が利点ですが、送達（デリバリー）系の再現性がヒトと異なりうるという課題があります。細胞系での評価と同様に、ノックダウンが実際に起きているかどうかは実験系の条件設定に大きく左右されるため、どの系で・どの指標を使って評価するかを明確にしておくことが重要です。
この定義はProglenth編集部が一般的・基礎的な内容として整理したものです。実際の管理基準・要件は製品・企業・各極の規制により異なります。 正確な運用は各極の薬局方・ガイドライン（ICH／GMP等）やメーカーの一次情報をご確認ください。