AOC（抗体-オリゴ核酸複合体）とは？ADCと同じ点・違う点

全身に投与した核酸医薬は、肝臓と腎臓に集まります。肝臓の病気なら都合がよくても、筋肉や神経の病気では、薬が目的の場所に届きません。そこで、抗体を運び屋にして、核酸を肝臓の外の細胞へ送る薬が作られました。抗体-オリゴ核酸DNAやRNAの短い鎖を化学合成でつないだ分子で、核酸医薬原薬の多くを占める。詳しく →複合体、AOCです。

筋強直性ジストロフィー1型（DM1）の患者に、トランスフェリン受容体血液脳関門の内皮に多い受容体。抗体をこれに結合させ脳へ運ぶシャトルの標的に使う。1（TfR1）を狙うAOC、del-desiran（delpacibart etedesiran）を投与した第1/2相試験では、筋肉のDMPK mRNAが平均でおよそ4割減りました。抗体とリンカーと荷物（ペイロード）をつなぐ骨格は、ADC（抗体薬物複合体標的を選ぶ抗体に、細胞傷害性の薬物（ペイロード）をリンカーでつないだ分子。詳しく →）とそっくりです。荷物が低分子の毒素から大きな核酸に変わっただけで、設計も、作り方も、測り方も変わります。ADCを知っている人は、同じところと違うところを分けて読むのが早道です。

DM1の臨床データ ― MARINA試験とHARBOR試験

AOCが肝臓の外の細胞まで届くかどうかは、人の筋肉で確かめられました。

Avidity Biosciencesが開発したdel-desiranは、TfR1を認識する抗体に、DMPK mRNAを狙うsiRNA二本鎖の短いRNAで、RISC（Ago2）を介して標的mRNAを分解する核酸医薬。ASOと製造基盤を共有する。詳しく →をつないだものです。DM1は、DMPK遺伝子の異常に伸びた繰り返し配列から有害なRNAができ、RNAの切り貼り（スプライシング）が乱れる病気で、このRNAを減らすのが狙いです。

MARINA試験は、38人を、1 mg/kgの1回投与、2 mg/kgまたは4 mg/kgの3回投与、プラセボのいずれかに、実薬3対プラセボ1で割り付けました（用量はsiRNAとしての量）。筋肉の生検で、DMPK mRNAは治療を受けた人の平均でおよそ4割減っています。スプライシングの乱れの指標も、2 mg/kgと4 mg/kgの用量で改善しました。最終結果は、2026年2月にNEJM誌に掲載されています。

受容体を狙った運び屋が、核酸を人の筋肉の細胞に届け、標的を減らすところまでは確かめられました。一方で、この第1/2相は、筋力や動作の改善を示すようには設計されていません。第3相のHARBOR試験は、手を開く時間（video hand opening time）を主要評価項目にしました。2026年9月8日、開発元のAvidityを買収したNovartisは、この主要評価項目を達成しなかったと発表しています。副次評価項目などに臨床的な活性の兆しがあったとしていますが、数字は公表されていません。

mRNAが減ったことは、届いた証拠です。患者の動きがよくなったかどうかは別の問いで、第3相はその主要評価項目で、プラセボ有効成分を含まないが外観・剤形などを実薬と同一に見せた製剤で、対照群への投与や盲検維持のために用いられる。詳しく →との差を示せませんでした。

ADCと共通する点

抗体が標的の受容体に結合し、受容体ごと細胞に取り込まれて、荷物が細胞の中に入る流れは、ADCでもAOCでも同じです。抗体にリンカーADCで抗体とペイロードをつなぐ部分。両者の結合や体内での薬物放出の性質を左右する。詳しく →で荷物をつなぐ結合の化学も共通で、リジンやシステインにランダムにつなぐと、付く位置と個数がばらばらの混合物（DAR抗体薬物複合体(ADC)で、抗体1分子に結合した薬物の平均数です。効果と安全性を左右するため測定する指標です。詳しく →の分布）ができます。ADCで磨かれてきた、システインを導入した抗体や酵素を使う部位特異的な結合が、AOCでも均一性を揃える道具です（部位特異的コンジュゲーション）。微生物由来のトランスグルタミナーゼで抗体の末端に足場を付け、DBCO銅を使わずにアジドと環状アルキンが選択的に結合するクリック反応用の試薬で、タンパク質を穏やかに修飾できます。詳しく →を持つ核酸をつなぐと、siRNAが2本付いたDAR 2の揃った複合体ができたという報告があります（Molecules, 2019）。

測り方の出発点も似ています。ADCは、総抗体、荷物が付いた複合体、外れた荷物の三つの姿に分けて追います（ADCのPK/ADME）。核酸が外れうる設計のAOCでも、同じ三つの姿を分けて追う発想が要ります。

ADCと異なる点 ― DARとエンドソーム脱出

違いのほとんどは、荷物から来ます。

ADCの毒素は、分子量が数百から1,000ほどの低分子です。二本鎖のsiRNAは1万を超え、リン酸骨格に由来する強い負電荷を持ちます。これを抗体に何本も付ければ、複合体の電荷と溶解性が大きく変わります。公開されている例が2本前後に収まっているのは、このためと考えられます。ADCでDARを上げにくいのは、疎水性の毒素が血中からの消失を速めるという別の理由でした（ADCのコンジュゲーションとDAR）。

効く場所の壁も違います。ADCの毒素は、細胞の中で外れたあと、膜を通れる種類なら隣の細胞にも効きます。siRNAは細胞膜を通りにくく、受容体ごと取り込まれてできるエンドソーム（膜の小胞）から、細胞質へ出なければRNA干渉の仕組みに入れません。エンドソームは成熟するとリソソーム細胞内で不要なタンパク質などを分解する小器官。取り込まれた抗体の多くが最終的にここへ運ばれる。詳しく →に融合して中身を分解するので、出られなかった分は無駄に終わります。取り込まれたことと、効いたことのあいだに、もう一段の壁があります。

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つくる設備にも差が出ます。ADCのペイロード抗体薬物複合体(ADC)で抗体に結合させる強力な細胞毒(薬物)です。抗体によって標的の細胞まで運ばれ、そこで細胞を殺す作用を担います。詳しく →は細胞を殺す薬なので、封じ込めた専用の部屋が供給の壁でした（ADCのペイロード・リンカー供給）。siRNAは細胞を殺す薬ではなく、同じ意味の封じ込めは主題になりません。代わりに、核酸を高い純度で必要な量だけつくる固相合成と精製（オリゴ核酸の固相合成）が、抗体の製造とは別の流れとして並びます。

製造と品質管理の課題

抗体という大きな分子と、核酸というもう一つの大きな分子を、リンカーで一体にします。強い負電荷の核酸は、複合体全体の電荷の状態を動かし、等電点や電荷の不均一性に響きます。親水性の高い核酸と、疎水性の面を持つ抗体を一体にするので、凝集の管理も要ります。中心は、抗体1分子あたりに付く核酸の数の分布を、どこまで揃えられるかです。

分析も、二つの分子を一つの分子として評価する必要があります。搭載数の分布は質量分析やクロマトグラフィーで、電荷の不均一性はキャピラリー電気泳動細い管（キャピラリー）に電圧をかけ、分子の電荷やサイズの違いによる移動速度の差で成分を分離する分析法です。詳しく →で、サイズと凝集はサイズ排除クロマトグラフィー固定相と移動相の間での物質の相互作用（分配・吸着・イオン交換など）の差を利用して、混合物中の成分を分離・精製する操作の総称。詳しく →や光散乱で見ます。核酸側の配列の完全性には、核酸に特化した手法を使います。規格の骨格はICH Q6B生物薬品の規格・試験方法の設定の考え方を示すICHガイドライン。力価などの規格を扱う。詳しく →、原薬の製造管理はICH Q11原薬の開発・製造を扱い、原薬側の管理戦略の作り込みを示すICHのガイドライン。詳しく →の考え方に沿い、複合体という新しさを踏まえた管理戦略工程を管理された状態に保つための管理の束。工程条件や試験、規格などを組み合わせて設計する。詳しく →に落とします。

抗体の品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →に核酸の品質管理を足し、さらにつないだ状態の分布を見ます。ADCより、見る項目が一段増えます。

明日から確かめられること

AOCの提案や論文を読むとき、次を確かめます。

1. 標的の受容体が、狙う組織にどれだけ出ているか。TfR1のように、筋肉を含む多くの組織に出ている受容体なら、狙った組織以外にも届きうることまで見ます。
2. DARの狙いと分布はどうか。平均の数字だけでなく、揃い具合を見ます。ADCの4〜8を前提にしません。
3. 取り込みと効果を、同じ組織サンプルで対にして測っているか。
4. 抗体側と核酸側、それぞれの分析法が、複合体の規格に入っているか。
5. 肝臓が標的なら、GalNAc核酸医薬を肝臓の細胞へ届けるために結合させる糖のリガンドです。肝細胞表面の受容体に結びつき、薬物の取り込みを高めます。詳しく →結合siRNAで足りないか。GalNAcは肝細胞の受容体を使い、分子が小さく、つくる難しさも抑えられます（GalNAc結合siRNAの合成）。AOCの複雑さを引き受けるのは、標的が筋肉や免疫細胞のような肝臓の外にあるときです。

調達や受託先との話では、抗体の製造、核酸の合成、結合の工程のうち、どこまでを一社で受けられるのかを最初に聞きます。ADCと同じく、工程が分かれれば、そのぶん技術移管と規格のすり合わせが増えるからです。核酸の合成試薬はオリゴ核酸合成試薬、純度の分析はオリゴ核酸の純度分析、結合用の試薬はADC部位特異的コンジュゲーション試薬の製品ページから探せます。体内での核酸医薬の動きは核酸医薬のADMEにあります。

参考文献

• Johnson NE, Tai LJ, Hamel JI, et al. An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1（MARINA第1/2相試験の最終結果）, N Engl J Med. 2026;394(8):763-772. doi:10.1056/NEJMoa2407326
• ClinicalTrials.gov, Study of AOC 1001 in Adult Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) Patients (MARINA, NCT05027269)
• Avidity Biosciences, The New England Journal of Medicine Publishes Results from Phase 1/2 MARINA Trial of Delpacibart Etedesiran (del-desiran) for Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1（プレスリリース。試験の設計と、DMPK mRNAの平均約4割の減少）
• NeurologyLive, HARBOR第3相試験が主要評価項目を達成しなかったという報道（2026年9月8日）
• Site Selective Antibody-Oligonucleotide Conjugation via Microbial Transglutaminase, Molecules. 2019;24(18):3287（DAR 2の均一な複合体）
• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q6B, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products
• ICH Q11, Development and Manufacture of Drug Substances