アンチセンス核酸（ASO）とは？切る型と覆う型は、何で選び分けるのか

アンチセンス核酸（ASO標的RNAに相補的な配列をもつ一本鎖の短い核酸。RNAに結合して働きを抑えたり書き換えたりする。詳しく →）とは、標的のRNAと対になる配列を持つ、化学合成した短い一本鎖の核酸医薬です。開発や製造では、どちらの型にするか、どの経路で投与するか、原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →をどれだけ作るかを、最初に決める必要があります。

一方で、⁠配列が決まっても、薬の形は決まりません。 標的のRNAを切って減らす型と、切らずに覆ってタンパク質の形を変える型があり、届け先によって投与経路と必要な原薬の量も変わります。

この記事では、ASOがどんな薬か、2つの型の違い、型と届け方を決める基準、資料で何から確かめるかを順に説明します。

1. ASOは、配列を決めれば作用する相手が決まる薬なのか

ASOは、標的のRNAと対になる18〜20塩基ほどの短い一本鎖で、配列を決めれば作用する相手が決まる薬です。 抗体のように細胞に作らせるのではなく、化学合成で1塩基ずつ組み上げます。

低分子の薬なら、標的のタンパク質の形に合う化合物を探すところから始まります。ASOは標的のRNAの配列から設計できるので、1人の患者のために作られた例もあります。2019年に報告されたミラセンは、CLN7病（バッテン病の一つ）の少女のために配列を設計したASOで、最初の相談から1年以内に髄腔内に投与されました。

ASOの多くは、糖と糖をつなぐリン酸の酸素の1つを硫黄に替えた、ホスホロチオエート（PS）リン酸骨格の酸素の一つを硫黄に置き換えた核酸の修飾。分解耐性を高め、体内動態にも寄与する。詳しく →結合を持ちます。PS結合があると、核酸を分解する酵素に壊されにくくなります。血漿のタンパク質にも結合しやすくなるので、血中に長く留まり、肝臓や腎臓に運ばれます。

ただし、タンパク質に結合しやすい性質は、血小板減少のような副作用の原因にもなります。ASOは配列で標的を選べる一方、化学修飾核酸の糖・骨格・末端に施し、安定性・結合力・免疫原性を整える改変。詳しく →の選び方が有効性と副作用の両方を左右します。

2. 重要：切る型か覆う型かで、配列が決まっても薬の形はなぜ決まらないのか

同じ標的のRNAに結合しても、細胞の酵素に切らせるか、覆ったまま働くかで、分子の作り方が変わるためです。

• 切る型⁠（分解型、ギャップマーとも呼びます）：RNase HDNAとRNAが対合した二本鎖のRNA鎖を選択的に切断する細胞内酵素。ギャップマー型ASOの分解作用を担う。詳しく →（リボヌクレアーゼH）を使って標的のRNAを切り、そのタンパク質が作られないようにします。
• 覆う型⁠（スプライス調節型RNAを切らずに結合し、スプライシングの選ばれ方を変えるASO。全長を修飾しRNase Hを起動しない。とも呼びます）：RNase Hを誘導せずに標的のRNAに結合したままとどまり、作られるタンパク質の形を変えます。

RNase Hは、DNAとRNAが対になった部分を見つけると、RNA側だけを切ります。ASOの中央をDNAのまま残しておけば、この酵素が標的のRNAを切断するわけです。トランスサイレチン型アミロイドーシスのエプロンテルセンや、SOD1という遺伝子に変異をもつ筋萎縮性側索硬化症（ALS）のトフェルセンが、この型です。

覆う型は、結合した位置を、スプライシング（RNAから不要な部分を除いてつなぐ過程）の機構が認識できないようにします。脊髄性筋萎縮症のヌシネルセンは、SMN2という遺伝子のRNAのスプライシングを変えて、働くタンパク質を増やします。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのエテプリルセンは、エキソン51を飛ばして読み枠を合わせます。

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2つの型は、構造でも見分けられます。切る型には、RNase Hが働くためのDNAの部分が要る。だから、構造にDNAのギャップがあります。覆う型は酵素で切断されないよう全体を修飾し、エテプリルセンのように骨格そのものをモルフォリノという別の化学構造に替えた薬もあります。

化学修飾の設計を決めるのは、標的を減らしたいのか、作られるタンパク質を変えたいのかです。では次に、その分子を体のどこへ、どう届けるか。

3. 届け先の組織が、投与経路と原薬の量をどこまで決めるのか

届け先の組織が、投与経路も、投与の頻度も、必要な原薬の量も決めます。

リガンドを結合していないASOを皮下や静脈に投与すると、肝臓と腎臓に多く分布します。この性質を強めたのが、肝細胞表面の受容体に結合する糖（GalNAc核酸医薬を肝臓の細胞へ届けるために結合させる糖のリガンドです。肝細胞表面の受容体に結びつき、薬物の取り込みを高めます。詳しく →）を結合する方法です。肝臓を標的にするASOでは、これが標準になっています。

中枢神経はどうか。血液脳関門血液と脳組織の間で物質の移行を厳しく制限する仕組み。抗体など大きな分子は通りにくい。詳しく →があり全身投与では届きにくいため、髄液へ直接投与します。

表から読み取れることは2つあります。

• 投与の場所⁠：皮下注射の薬は自己注射やオートインジェクターで使えますが、髄腔内の薬は投与のたびに医療機関で背骨に針を刺す手技が要ります。
• 原薬の量⁠：月に45 mgや80 mgと量の決まった薬と、体重に比例して毎週点滴する薬では、必要な原薬の量が桁で変わります。後者では、キログラム単位で原薬を作る規模が要ります。

用法は、承認後にも変わります。ヌシネルセンは2026年3月30日に米国で高用量の用法が承認され、50 mgを2週間あけて2回投与したあと、28 mgを4か月ごとに投与する形になりました。開発元は、EU、スイス、日本でも承認済みと発表しています。

肝臓と中枢神経以外の組織へ届けること。これはいまも難しい課題です。筋肉や心臓へ届ける試みは、抗体と核酸を結合した薬（AOC）で進んでいます。どの組織に届けるかを決めた時点で、製造規模の見積もりもおおよそ決まります。

4. 自分の場合は、何から確かめるのか

提案書や受託先の資料を読むときは、型、届け方と用量、品質の項目の順に確かめます。

• 型⁠：切る型か覆う型かを、構造の図にDNAのギャップがあるかで見分ける。
• 届け方と用量⁠：標的の組織と届け方（皮下注射・髄腔内・点滴）に加え、用量が体重あたりか固定量かを見て、原薬の必要量を見積もっているかを確かめる。引用された用法・用量が、承認後の更新を反映した最新のものかも見る。
• ホスホロチオエート骨格の酸素をイオウに置き換えた結合で、ヌクレアーゼ耐性を高める狙いがある。（PS）結合と立体異性体⁠：PS結合の硫黄が付いたリンには立体の向きが2通りあり、通常の合成では選べない。20塩基の鎖の結合をすべてPSにすると、立体の違う分子が理論上およそ52万通り含まれるため、その分布が品質の項目に入っているかを確かめる。

合成の仕組みはオリゴ核酸の固相合成、二本鎖の核酸医薬はsiRNAの製造工程で扱っています。ASOを評価するときは、配列より先に「切る型か覆う型か」と「どこへ届けるか」を資料から読み取ってください。この2つが決まれば、原薬の量と、品質で確かめる項目が絞れます。

参考文献

• Kim J, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2019;381(17):1644-1652.（ミラセン）
• Biogen, FDA Approves New High Dose Regimen of SPINRAZA (nusinersen) for Spinal Muscular Atrophy（2026年3月30日）
• Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1723-1732. PMID: 29091570（12 mgの髄腔内投与薬を脳脊髄液に直接投与する経路。血液脳関門を回避して中枢神経系へ核酸などを届ける。詳しく →）
• AstraZeneca, WAINUA (eplontersen) granted first US FDA approval（2023年12月、GalNAc抱合核酸医薬に糖を付け、肝細胞へ能動的に取り込ませる修飾。詳しく →、月1回45 mg）
• Ionis, TRYNGOLZA（olezarsen）の米国承認（2024年12月19日）. Tryngolza FDA Approval History（月1回80 mg、自己注射）
• QALSODY（tofersen）. Qalsody FDA Approval History（2023年4月25日、髄腔内、100 mg）
• FDA, EXONDYS 51（eteplirsen）添付文書（体重1 kgあたり30 mgを毎週、点滴）
• Crooke ST. Molecular Mechanisms of Antisense Oligonucleotides. Nucleic Acid Ther. 2017;27(2):70-77. PMID: 28080221
• Roberts TC, Langer R, Wood MJA. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(10):673-694. PMID: 32782413