用語集
「ヌクレオチド」とは？
別名・英語表記：nucleotide
核酸を構成する単量体単位で、塩基・糖・リン酸から成り、DNAやRNAの最小構成要素。
別名・英語表記：nucleotide
核酸を構成する単量体単位で、塩基・糖・リン酸から成り、DNAやRNAの最小構成要素。
ヌクレオチドは塩基・糖・リン酸の三要素から成る核酸の最小単位で、DNAやRNAはこれが連なることで構成されています。mRNA医薬品の製造では、ヌクレオチドの種類や修飾の有無が免疫原性・副産物の生成・精製の難しさに直結するため、品質設計の起点として見落とせない概念です。
通常のヌクレオチドをそのままIVT（試験管内転写）に使うと、目的の一本鎖RNAと同じヌクレオチドでできた二本鎖RNA（dsRNA）が副産物として生じます。dsRNAは目的物とまったく同じヌクレオチドで構成された「そっくりさん」であるため、配列情報だけでは区別できず、精製上の大きな難所になります。これに対し、UTPをN1-メチルシュードウリジンへ置き換えるといった修飾ヌクレオチド戦略は、自然免疫刺激を弱めるとともに、IVT時のdsRNA生成そのものを抑える方向に働くという報告もあります。免疫原性の低減はキャップ構造だけでなく、この修飾ヌクレオチド戦略との組み合わせで設計されるのが一般的です。
IVT反応ではヌクレオチドが一つ付加されるたびにピロリン酸（PPi）が副生し、その蓄積が工程に影響します。また、CleanCapのようなトリヌクレオチド型アナログはIVT反応の中でキャップ構造を直接付与するために設計されており、ヌクレオチドの化学的なバリエーションが製品設計に組み込まれています。さらに、DNaseのような酵素はATP存在下で直鎖状の二本鎖DNAをヌクレオチドにまで分解することが製品情報として示されており、「核酸をヌクレオチドへ戻す」反応も工程設計では重要な位置を占めます。修飾ヌクレオチドの品質そのものも、mRNA医薬品における主要な品質管理項目の一つとして挙げられています。
オリゴdTアフィニティクロマトグラフィーでは、デオキシチミジン（dT）を連ねたオリゴヌクレオチドを樹脂表面に固定し、mRNAのポリA尾部を捕らえることで分離を行います。ここでもヌクレオチドの配列特性が分離の原理として直接使われています。dsRNA除去については、回収率・スケール・コスト・検出の裏づけと引き換えになるため、修飾ヌクレオチドと精製の両輪で免疫原性低減を設計するのが実務的な考え方とされています。
この定義はProglenth編集部が一般的・基礎的な内容として整理したものです。実際の管理基準・要件は製品・企業・各極の規制により異なります。 正確な運用は各極の薬局方・ガイドライン（ICH／GMP等）やメーカーの一次情報をご確認ください。