細胞治療のクローズドシステム（閉鎖系）とは？閉じる範囲と選び方

細胞治療のクローズドシステム細胞や培地の流路を外気に開放せず、無菌接続で工程を進める閉鎖系の構成。汚染機会を物理的に減らす。詳しく →（閉鎖系）は、細胞が外気に触れないよう、装置と無菌の接続で工程をつなぐ製造の設計です。加熱滅菌も除菌ろ過細菌を止めることを実証したフィルターに液を通し、無菌のろ液を得る工程です。除菌ろ過・ろ過滅菌とも呼び、菌の数を下げるだけのバイオバーデン低減ろ過とは区別します。0.22µm前後の膜が広く使われます。詳しく →もできない細胞治療生きた細胞そのものを有効成分とする医薬。CAR-Tなどが代表。詳しく →の製品では、人が容器を開ける回数を減らすことが、無菌性を保ついちばん確実な方法です。

ただし、カタログに「閉鎖系」と書かれていても、どこまで閉じているかは装置ごとに違います。装置の外にはかならず接続が出るので、閉じているかどうかは、工程の中で開く箇所を数えて判断します。

この記事では、閉じる理由、閉鎖系の三つの形、閉じると変わること、導入でよくある失敗、導入前に確かめる項目を順に説明します。

1. 細胞治療は、なぜ工程を閉じて無菌性を保つのか？ 最後に無菌にできない製品

低分子医薬もバイオ医薬品抗体や組換えタンパク質など、生きた細胞や微生物に作らせる医薬品の総称です。細胞治療・遺伝子治療の製品を含めて呼ぶこともあります。化学合成で作る核酸医薬やペプチドは、ふつう含めません。詳しく →も最後の工程で無菌性を与えられますが、細胞治療にその手段はありません。加熱や放射線は有効成分である細胞を壊し、除菌用のフィルターは細胞を通さないからです。

そのため、採取から活性化、遺伝子導入、培養、洗浄、濃縮、充填まで、全工程を無菌操作外部から微生物を入れずに工程を進める操作。最終滅菌できない細胞治療では全工程で無菌性を維持する。詳しく →でつなぎ、外から微生物を入れないことで無菌性を保ちます。

しかも、無菌試験製品や細胞に細菌・真菌の汚染がないかを確認する試験。薬局方に準拠して行う。詳しく →の最終結果が出るまでには14日ほどかかります。結果を待たずに患者へ投与される場合もあります（細胞治療の出荷試験）。汚染を後から見つけて除く設計は、成り立ちません。

自家（患者本人の細胞を使う）製品では、1バッチが1人の患者に対応します。途中で汚染が出ても代わりの材料はなく、投与の機会を失います（自家と他家の細胞治療）。

そこで細胞治療では、容器を開ける操作そのものを減らします。なぜ人の操作を減らすのか。人は無菌操作での主な汚染源の一つで、手技の習熟には時間がかかり、作業者ごとの差がそのまま品質のリスクとなるからです。

どこまで減らせるかは、閉鎖系の形によって違います。三つの形で外とつながる所を、次の図に示します。

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閉鎖系外気と触れずに培地交換やサンプリングを行う閉鎖された流路。無菌を保ち汚染を防ぐ。詳しく →は、汚染を見つけて除く設計をやめ、汚染が入る機会そのものを減らす設計です。

2. 「閉鎖系」と書かれた装置は、どこまで閉じているのか？ 一体型・つなぎ・開放操作

カタログに「閉鎖系」とあっても、閉じている範囲は同じではありません。図で示した三つの形に分けて比べます。

一体型の装置は、使い捨ての流路（チューブ、バッグ、カートリッジ）の中に工程の大部分を収めます。Miltenyi Biotec の CliniMACS Prodigy は、磁気による細胞の選択から遺伝子導入、培養、回収までを、1つの使い捨てチューブセットの中で行う装置です。

CliniMACS Prodigy については、大学病院の細胞製造施設でCAR-T患者や健常ドナーのT細胞にCAR（キメラ抗原受容体）を導入し、がん細胞を攻撃させる細胞治療。詳しく →を作った報告（Zhu ら、2018年）があります。使いどころは閉鎖系・自動化でCAR-Tを作るで解説しています。

Terumo BCT の Quantum は、中空糸（細い管の束）を使うバイオリアクター細胞や微生物を、温度・pH・溶存酸素などを制御しながら培養する槽です。数リットルの開発用から数千リットルの商業生産用まであり、ステンレス製と使い捨て（シングルユース）があります。詳しく →で、拡大培養を受け持ちます。培養中の培地細胞を体外で生存・増殖させるために必要な栄養・エネルギー源・成長因子などを含む液体または固体の環境基盤。詳しく →交換は装置内のポンプとバルブで進むので、容器を開ける場面が大きく減ります。

それでも、装置の外には接続がかならず出ます。原料のバッグをつなぐ、培地を足す、サンプルを抜く、できあがった細胞を凍結用のバッグへ移す、といった場面です。ここを開放操作にしてしまえば、装置を閉じた意味が薄れます。

接続に使うのは、無菌コネクター無菌状態を保ったまま2本のチューブや流路をつなげる接続部品です。開放せずに滅菌済みの液経路を接続でき、外部からの汚染リスクを抑えます。詳しく →と、チューブどうしを熱で溶かしてつなぐチューブウェルダーです。CPC の AseptiQuik のようなコネクターは、非無菌の環境でも無菌接続チューブや容器を無菌状態を保ちながら接続する操作で、専用の溶着装置などを用いて行う。詳しく →ができるとメーカーが説明している部材です。

使い終えた流路を熱で封じて切り離すには、Sartorius の BioSealer のようなシーラーを使います。選び分けは無菌コネクターと溶着機はどう使い分けるかに整理しました。

それでも開放操作が残る工程は、安全キャビネット（気流で作業者と製品を守る設備）やアイソレーター（グローブ越しに作業する隔離空間）の中で、人が容器を開けて行います。キャビネットでは、無菌性が作業者の動作に左右されます。アイソレーターは除染した隔離空間で作業するぶん、人への依存が小さくなります（無菌操作とは）。

閉鎖系かどうかは、装置の名前では決まりません。工程図の上で、開く箇所を一つずつ数えて決まります。

3. 閉じて変わるのは汚染だけか？ 人と部屋にも効く理由

閉鎖系は、汚染を防ぐ仕組みと説明されることが多い設計です。ところが効果は、汚染、人、部屋の三方向に出ます。導入した現場では、人手と部屋の制約が外れることも大きな効果です。

まず汚染です。容器を開ける回数が多いほど機会が増えるので、開放操作を減らせば機会そのものが減ります。

無菌操作の妥当性は、培地充填試験無菌操作の妥当性を、製品の代わりに培地を流して微生物混入がないか確認するシミュレーション。詳しく →（製品の代わりに培地を流して、操作の途中で汚染が出ないかを確かめるシミュレーション）で示します。閉じた工程なら、この試験で再現しなければならない開放操作も少なくなります。

人については、手技が機械の動作に置き換わります。装置はレシピどおりに同じ動作を繰り返すので、作業者ごとのばらつきが減り、力量の認定も軽くなります。とはいえ、使い捨てセットの装着、コネクターの接続、ウェルダーの操作は人の手なので、教育はなくなりません。

洗浄も変わります。使い捨ての流路はロットごとに新品へ替わるので、前のロットの残りを除く洗浄の確認が要りません（ラインクリアランス）。

患者ごとに製品が違う自家製造では、取り違えと残留の心配が減る利点です。代わりに、使い捨て資材からの溶出物と、セットの供給の安定を確かめます。

いちばん大きく変わりうるのは、部屋です。閉じていることが示せれば、装置を置く周囲の部屋に求める清浄度の等級を見直す検討ができます。

Sartorius が2026年3月に発表した自家細胞治療の統合プラットフォーム Eveo は、複数のバッチを並行して回す設計です。同社は、1人の作業者が、ふだんは2バッチ分の広さのクリーンルーム空気中の塵埃・微生物を規定レベル以下に管理した、医薬品・細胞製品の製造に用いる専用室。詳しく →で8人分のバッチを同時に処理できると発表し、等級の低い環境でも運転できるとしています。

ただし、等級の判断は工程ごとのリスク評価と当局との合意が前提です。装置メーカーが決められる事柄ではありません。日本では、再生医療等製品の製造は GCTP再生医療等製品の製造管理及び品質管理の基準。日本で細胞培養加工施設での製造に適用される省令。詳しく →省令に従い、清浄度の区分、差圧の管理、入退室の動線を施設の要件として求められます。

閉鎖化の効果は、消せた開放操作の数と、そのぶん軽くなった人と部屋の負担で測ります。

4. 重要：導入の失敗は、なぜ装置の中より外側で起きるのか？

閉鎖系の導入で失敗が起きやすいのは、装置の中より、装置の外側です。

1つめは、装置の中だけを見て外を数えない、開放操作の数え漏れです。原料の投入、培地の足し、サンプリング、最終の充填に加えて、見落としやすいのがトラブル時の手順です。平時の工程図には出てこないので、あとから開放操作として増えます。

2つめは、つなぎ目を軽く見ることです。接続点の数は汚染の機会の数と同じで、接続は人の手で行うので、手順書作業の手順を定めた文書。品質システムの要素を具体化し、査察でも運用が確認される。詳しく →と訓練が要ります。あらかじめ組み立てて滅菌したシングルユース・アッセンブリーにすれば、現場でつなぐ点を設計の段階で減らせます。

接続点の数と位置は、流路を図にすると数えやすくなります。チューブセットの構成はアッセンブリー依頼図ツールで図にできます。

3つめは、「閉じているから部屋の等級は不問」と考えることです。等級を下げるには閉鎖の根拠と培地充填製品液の代わりに培地を充填ラインに流し、実工程を模擬して無菌操作に汚染が入らないことを実証する試験。詳しく →などの実証が要り、閉じたことを示す証拠は、装置の仕様書ではなく培地充填の結果です。根拠が弱ければ、その工程は開放系として部屋の等級を考えなければなりません。

4つめは、メーカーの数字をそのまま自社に当てはめることです。Eveo の「8人分」は並行運転の設計上の能力で、CDMO医薬品の開発・製造を他社から受託する企業。設備投資を負わずに専門能力を使える。詳しく →（製造受託）の ElevateBio などとの試験運転も、設計の想定どおりに動いたと述べられているだけで、実測値は示されていません。

「年100回分の面積から350回分超」は、1バッチ約7日、年50稼働週を前提にした同社の試算で、「製造コスト約90%減」（CAR-Tの工程）は別の財務モデルの結果です。自社の細胞、自社の工程、自社の人数で確かめてから使います。

5つめは、台数の見積もりです。一体型の装置は1回の運転で1患者分を作るものが多く、生産能力は装置の台数と部屋の数で決まるので、患者数から逆算して台数と部屋と人数を最初に見積もります。Eveo のように複数のバッチを並行して回す構成が出てきたのは、この制約を外すためです。

6つめは、あとからの装置変更です。手作業から自動装置へ、あるいは機種の変更は、製造の変更にあたります。変更の前後で製品が同じ品質で作れていると示す比較が要り、自家製品では参照品を取っておけないぶん、評価の組み方が難しくなります（自家細胞治療の同等性評価）。

導入の時点で、将来の装置の入れ替えやすさまで確かめておきます。

閉鎖系の失敗は、装置の性能不足より、数え漏れと思い込みから起きます。

5. 装置を選ぶ前に、開放操作・接続・台数の何を確かめるか？

製造では開放操作の数え上げ、購買では使い捨てセットの供給と接続部材、品質保証では「閉じている」ことの示し方が、主に確かめる点です。装置の選定や受託先の比較では、次の順に確かめます。

• 開放操作の洗い出し⁠：いまの工程で容器を開ける操作を、サンプリング、原料投入、培地添加、充填、トラブル時の手順まで含めて全部書き出す。候補の装置については、どこが閉じていてどこで開くのかを図で示してもらう。
• 接続と培地充填⁠：接続がコネクターか溶着か。その操作の手順書と作業者の力量認定があるか。培地充填試験を、接続やサンプリングの操作を含めて設計できるか。
• 台数・部屋・人数⁠：患者数から逆算して、必要な装置の台数、部屋の数、作業者の数が足りるか。
• 資材の供給と資料⁠：使い捨てセットの供給体制、滅菌の方法、溶出物の資料が、メーカーから出てくるか。
• 部屋の等級と変更管理工程・設備・手順などの変更を評価・承認し、品質への影響とともに記録する仕組み。詳しく →⁠：周囲の部屋の等級をどう考え、当局にどう説明するかを決める。装置を替えるときの変更管理と、同等性の確認を計画できるか。

装置メーカーや代理店の立場でも、顧客の工程のどこで容器を開けているかを聞くと、合う装置や部材を判断できます。

装置の一覧は自動細胞培養装置と無菌コネクター・チューブで、個別の解説はCliniMACS Prodigy、Quantum Flex、AseptiQuikで読めます。

閉じた工程の途中で細胞を洗い、濃縮する装置は細胞治療の洗浄・濃縮装置、閉鎖系で作った製品を早く出荷する試験は細胞治療の出荷試験、工程全体の流れはCAR-T細胞療法の製造工程で読めます。

参考文献

• Sartorius, Sartorius Launches Next-Generation Platform to Boost Efficiency in Cell Therapy Production（Eveo の試験運転とモデル計算の出典。2026年3月16日）
• Zhu F, et al. Closed-system manufacturing of CD19 and dual-targeted CD20/19 chimeric antigen receptor T cells using the CliniMACS Prodigy device at an academic medical center. Cytotherapy. 2018;20(3):394-406. PMID: 29287970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29287970/
• Mock U, et al. Automated manufacturing of chimeric antigen receptor T cells for adoptive immunotherapy using CliniMACS prodigy. Cytotherapy. 2016;18(8):1002-1011. PMID: 27378344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378344/
• Levine BL, et al. Global Manufacturing of CAR特定の抗原を認識するよう設計し、細胞に導入して指向性を与える人工の受容体。詳しく → T Cell Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017;4:92-101. PMID: 28344995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344995/
• FDA, Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, Current Good Manufacturing Practice医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →（2004年）
• European Commission, EU GMP Annex 1無菌医薬品の製造に関するEU GMPの付属書。汚染管理戦略などを求める無菌製造の基準。詳しく →: Manufacture of Sterile Medicinal Products（2022年改訂版）
• 欧州委員会, Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products（EudraLex Volume 4, Part IV）
• 「再生医療等製品の製造管理及び品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →の基準に関する省令（GCTP省令）」（平成26年厚生労働省令第93号）