ベリフィケーションとは？バリデーションとの違いと、試験法でどちらが要るのか

ベリフィケーション（verificationすでに確立された方法が、自施設の条件・機器・サンプルで意図どおりに機能することを確認する作業。詳しく →）とは、決められた仕様を満たしていることを客観的な証拠で確かめる作業で、意図した用途に照らすバリデーション（validation）と区別して使います。医薬品の品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →では、とくに試験法を使い始める前に、どちらの作業で確かめるかを決めるときに要る区別です。

ただし、医薬品の試験法では、2つの言葉を「仕様か用途か」ではなく、その試験法の性能を最初に示したのが誰かで使い分けます。工程の文書では、プロセスバリデーション決めた製造工程が、いつも安定して規格に合う製品を作れることを事前に実証し、その後も確認し続ける取り組みです。承認申請や品質保証の土台になります。詳しく →の一部の段階を verification と呼ぶこともあります。

この記事では、2つの言葉の違い、試験法でどちらが要るのか、薬局方国または地域の公的機関が定める医薬品の規格・試験法・品質基準を収載した公定書。詳しく →の試験法で何を確かめるのか、取り違えやすい点、自分の規格書で確かめる順番を、順に説明します。

1. ベリフィケーションとは何か

ベリフィケーションとは、決められた要求事項（仕様）が満たされていることを、客観的な証拠を示して確かめることです。 これに対してバリデーションは、意図した用途に関する要求事項が満たされていることを確かめる作業です。

品質の用語を定める国際規格 ISO 9000:2015 は、2つを別の項目（3.8.12 と 3.8.13）で定義しています。翻訳した JIS Q 9000 の訳語は、ベリフィケーションが「検証」、バリデーションが「妥当性確認」です。

装置の例で見ると、違いがつかめます。装置が発注仕様どおりの型式・部品で据え付けられたかを確かめる据付時適格性評価システムが正しく設置・構成されているかを確認する検証。Vモデルで設計仕様に対応する。詳しく →（IQ）は、ISO 9000 の意味ではベリフィケーションです。

一方で、その装置で回す工程が、目的の品質の製品を一貫して作れることを示すのは、プロセスバリデーションです。仕様どおりに据え付けても、仕様そのものが工程に合っていなければ、目的の製品は作れません。2つの確認が別に要るのは、このためです。

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このように、2つの言葉は、確かめた結果を何に照らして合格としたかを区別する名前です。では、試験室で試験法を使うときは、どちらの作業が要るのか。

2. 試験法では、どちらが要るのか

試験法では、その性能を最初に示したのが誰かで分け、自社で組んだ試験法はバリデーションを、薬局方の試験法はベリフィケーションを行います。

• 自社で組んだ試験法⁠：バリデーションで性能を示します。測りたい成分を不純物と区別して測れるか、真の値にどれだけ近いか、繰り返したときにどれだけばらつくかを、目的に応じて確かめます。
• 薬局方の試験法⁠：収載の時点でバリデーションを経ているので、自社の試験室で同じように働くかをベリフィケーションで確かめます。米国薬局方米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく →（USP）では、〈1226〉がこの確認を扱っています。
• 他の試験室から移す試験法⁠：分析法の移管という3つめの作業で、移管元の試験室での結果と比べます。

自社の試験法で確かめるこうした項目を、性能特性と呼びます。どの性能特性を確かめるかを示す国際的な指針が ICH Q2(R2)分析法バリデーションのガイドライン。分析手順が妥当性を持つことを確認する枠組みを定める。詳しく → で、分析法の開発を扱う ICH Q14分析法の開発を扱うガイドライン。方法のライフサイクル全体と、科学・リスクに基づく変更管理を扱う。詳しく → と同時に2023年11月に合意され、EUでは2024年6月から適用されています。

薬局方の試験法でも確かめるのは、自社の装置と分析者で、自社の製品に使ったときに同じように働くとは限らないからです。米国のGMP医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →の規則（21 CFR 211.194(a)(2)）も、使うすべての試験法について、実際の使用条件で適していることを確かめるよう求めています。

つまり、薬局方の試験法を採るときも、多くの場合は自社で確かめた記録が要ります。では、ベリフィケーションでは何をどこまで確かめるのか。

3. 薬局方の試験法では、何を確かめるのか

〈1226〉は、バリデーションをやり直すのではなく、性能特性の中から選んだものを評価することを、ベリフィケーションとしています。 どこまで確かめるかは、分析者の訓練と経験、試験法と装置の種類、手順、試験する製品によって変わります。

説明用の例として、製剤の有効成分の量を液体クロマトグラフィー固定相と移動相の間での物質の相互作用（分配・吸着・イオン交換など）の差を利用して、混合物中の成分を分離・精製する操作の総称。詳しく →（HPLC）で測る試験法を考えます。HPLCは、試料の成分を分けてから、成分ごとに出る信号の山（ピーク）の大きさで量を測る方法です。

この場合は、添加剤や分解物のピークが目的の成分と分かれるか（特異性分析法において、共存する不純物・分解物・添加剤などが存在しても目的成分だけを正確に測定できる能力。詳しく →）と、自社の装置で繰り返し測ったときのばらつき（精度）を、自社の製品の試料で確かめる、といった形で項目を選びます。

一方で、乾燥減量や強熱残分（乾かしたり強く熱したりしたあとの重さを量る試験）、pH測定のような基本的な試験は、製品に適さない兆候がなければ、ベリフィケーションを要しないとしています。

このように、確かめる項目は決まった一覧ではなく、試験法の複雑さと製品のリスクに応じて選びます。では、無菌試験やエンドトキシン試験微生物そのものでなく、グラム陰性菌由来の発熱性物質エンドトキシンの量を測る試験。詳しく →では、なぜ製品ごとに確かめるのか。

4. 無菌試験やエンドトキシン試験では、なぜ製品ごとに確かめるのか

製品そのものが菌の発育や試薬の反応を妨げると、本当は菌やエンドトキシングラム陰性菌の外膜由来の発熱性物質（LPS）で、注射剤では厳しく管理し、LAL試験などで測定します。詳しく →があっても、陰性と判定されるおそれがあるからです。 そのため、この2つの試験には、製品ごとの確認が手順として組み込まれています。

エンドトキシンは、細菌の外膜に由来し、体に入ると発熱を起こす物質です。エンドトキシン試験は、カブトガニの血球抽出物から作るライセート試薬と、エンドトキシンとの反応で量を測ります。

• 無菌試験製品や細胞に細菌・真菌の汚染がないかを確認する試験。薬局方に準拠して行う。詳しく →（USP〈71〉、日本薬局方 4.06）：手法の適合性試験（method suitability製品中の残留抗菌成分が微生物の検出を妨げないことを事前に確かめる試験。 test）で、製品の存在下で少数の試験菌が発育できるかを確かめ、製品の抗菌作用などで発育が抑えられていないかを見ます。
• エンドトキシン試験（USP〈85〉、日本薬局方 4.01）：反応干渉因子試験サンプル成分がLAL反応を阻害または促進しないことを、添加回収率などで確認する試験。（test for interfering factors）で、試料液に加えたエンドトキシンが検出されるかを調べ、製品が反応を妨げたり強めたりしないかを確かめます。濁りや発色を機器で測る光学的定量法では、添加量の回収率添加した既知量の標準物質に対して試験で実際に測定された値の割合を示す指標で、試験の正確さを表す。詳しく →で判定します。

どちらも、製品が試験の結果を動かしていないことを、製品ごとに示すための手順です。

実際に、2022年8月にFDAが受託試験機関に出した警告書では、薬局方の無菌試験やエンドトキシン試験を、製品ごとの使用条件での適性を確かめないまま使っていたことが、理由の一つでした。

つまり、規格書の「陰性」が菌やエンドトキシンの無いことを示すのは、その製品で試験が働くと確かめた記録があるときに限られます。では、現場ではどこで取り違えが起きやすいのか。

参考文献

• ISO 9000:2015 Quality management systems — Fundamentals and vocabulary（ベリフィケーションは 3.8.12、バリデーションは 3.8.13。有償）。一致規格は JIS Q 9000:2015（3.8.12「検証」、3.8.13「妥当性確認」）
• 日本薬局方 一般試験法 4.01 エンドトキシン試験法（反応干渉因子試験）、4.06 無菌試験法（手法の適合性試験）
• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q2(R2), Validation of analytical procedures（EMA、2024年6月14日適用）（ICH Step 4、2023年11月1日）
• ICH Q14, Analytical Procedure Development（ICH Step 4、2023年11月1日）
• Cornell LII, 21 CFR 211.194 — Laboratory records（(a)(2) 試験法が実際の使用条件で適していることの確認）、USP General Notices 6.30（Alternative and Harmonized Methods and Procedures）、USP 〈1226〉 Verification of Compendial Procedures、〈1225〉 Validation of Compendial Procedures、〈1220〉 Analytical Procedure Life Cycle、〈621〉 Chromatography、〈71〉 Sterility Tests、〈85〉 Bacterial Endotoxins Test製品中のエンドトキシンを検出・定量するバクテリアエンドトキシン試験の総称。詳しく →（USP-NF、有償）
• FDA, Process Validation: General Principles and Practices（2011年1月）
• European Commission, EU GMP Annex 15: Qualification and Validation（2015年10月1日施行。continuous process verification は 5.23〜5.25、ongoing process verification は 5.28〜5.32 と用語集）
• 厚生労働省, GMP事例集（2022年版）について（令和4年4月28日 事務連絡）（QbDに基づく手法の「継続的工程確認」は GMP13-50〜13-54、ライフサイクルの段階としての「日常的工程確認」は GMP13-52）
• e-Gov法令検索, 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（バリデーションの定義は第2条第13項）
• ECA Academy, New USP Chapter 〈1221〉 on Ongoing Procedure Performance Verification (OPPV) Published for Comment（Pharmacopeial Forum 51(4)）
• FDA, Warning Letter: Green Wave Analytical, LLC（MARCS-CMS 630965、2022年8月19日）