自家と他家の細胞治療とは？作り置きできる他家は、なぜ品質保証が楽にならないのか

自家と他家の細胞治療生きた細胞そのものを有効成分とする医薬。CAR-Tなどが代表。詳しく →は、薬になる細胞を誰から採るかで分かれる2つの作り方で、製造の回数、物流、品質保証の組み立てを決める出発点です。自家は患者本人の細胞から1人分を作り、他家は健常なドナーの細胞から作り置きして多くの患者に使います。

一方で、作り置きできる他家のほうが品質保証は楽、とは言えません。1回の失敗が届く範囲が1人から多くの患者へ広がるため、確かめる項目はむしろ増えます。

この記事では、2つの違い、自家がつまずく所、他家で品質保証が重くなる理由、拒絶を抑えると増える試験、自分の場合に何から確かめるかを順に説明します。

1. 自家と他家では、1回の失敗が届く範囲はどう違うのか

自家は患者1人に1回の製造で作り、他家は1回の製造を多くの患者に分けて使う作り方です。 患者100人に届けるなら、自家は原則100回の製造、他家は1回の製造で足りる計算です。

自家（autologous）患者本人の細胞を採取・加工して同じ患者に戻す細胞治療の方式。1患者1ロットで製造する。詳しく →では、患者の血液から白血球だけを分けて採り、増やしたり遺伝子を入れたりしてから、本人に戻します。この採り方をアフェレーシス血液成分を分離して目的の細胞（単核球など）を採取する手法。細胞治療の出発材料の採取に使う。詳しく →と呼びます。

他家（allogeneic）では、健常なドナーの細胞や、あらかじめ増やして凍らせた細胞株から作ります。細胞株には iPS細胞も含まれます。作った製品は凍結して在庫にし、すぐ出せることからオフザシェルフ（棚から出せる）とも呼ばれます。

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2つの違いは、細胞の出どころにとどまりません。設備の数、物流の向き、失敗したときの影響の範囲まで変わります。では、本人の細胞を使う自家は、どこでつまずくのでしょうか。

2. 自家の細胞治療は、やり直せない製造のどこでつまずくのか

自家がつまずくのは、毎回違う状態の細胞から毎回同じ品質の製品を作り、しかも失敗をやり直せない点です。 薬が効くかの前に、作れるかという壁があります。

作れない患者が出る

CAR-T患者や健常ドナーのT細胞にCAR（キメラ抗原受容体）を導入し、がん細胞を攻撃させる細胞治療。詳しく → は、がん細胞を見分けるキメラ抗原受容体（CAR特定の抗原を認識するよう設計し、細胞に導入して指向性を与える人工の受容体。詳しく →）を入れたT細胞です。その自家の製品 tisagenlecleucel の、小児と若年成人の白血病に対する国際試験では、登録された92人のうち、細胞を投与できたのは75人でした。投与に至らなかった17人には、待つ間の死亡や有害事象のほか、製造がうまくいかなかった例も含まれます。

大きな原因は出発材料です。前の治療でリンパ球が減っていれば、採れるT細胞の数も、その後に増える力も落ちます。だから、採取の時期と受け入れの基準は製造の前に決めておきます（白血球アフェレーシス）。

基準を外れた材料を使うかどうかは、品質保証だけでは決められません。患者には代わりの細胞が無いので、臨床の医師との合意が要ります。

取り違えを防ぐ記録が中心になる

物流は患者ごとに分かれ、採取施設から製造施設へ、製造施設から投与施設へと動きます。途中で取り違えれば、別の患者の細胞を投与してしまいます。

そこで、どの細胞が誰のものかをつなぐ記録（Chain of Identity）と、誰がいつ受け渡したかの記録（Chain of Custody）が、自家の品質システムの中心に置かれます（Chain of Identity / Chain of Custody）。患者が増えれば人も資材も同じ割合で増えるため、工程を1台にまとめた閉鎖系の自動装置で、人が触る回数を減らす工夫も進んでいます（閉鎖系・自動化でCAR-Tを作る）。

自家で品質保証が力を入れるのは、出発材料の受け入れ基準と、患者と製品を結ぶ記録の2つです。では、作り置きの他家なら、この壁は無くなるのでしょうか。

3. 重要：作り置きできる他家でも、なぜ品質保証は楽にならないのか

他家では、1つのロットや1つの製造所の問題が、多くの患者とプログラム全体に及ぶからです。 待ち時間と出発材料のばらつきは抑えられますが、1回の製造の重さが増します。

在庫を持てるので、自家では結果を待てない14日間の無菌試験製品や細胞に細菌・真菌の汚染がないかを確認する試験。薬局方に準拠して行う。詳しく →も、出荷の前に終えられます（細胞治療の出荷試験と迅速法）。

そのかわり、規格も特性解析も安定性のデータも、自家より厚く積みます。公に報じられた2つの事例では、影響が製品の外にまで広がりました。

委託先の査察で承認が止まった例

他家のT細胞製品 tabelecleucel の米国の承認申請には、2025年1月、FDA から CRL（そのままでは承認できないという審査結果の通知）が出ました。理由は、委託先の製造所に対する承認前の査察での指摘でした。

開発元の Atara Biotherapeutics は、製造工程にも有効性と安全性のデータにも指摘は無く、新たな臨床試験も求められなかったと発表しています。製品のデータではなく、委託先の製造所の状態が承認を止めた例です。

1人の所見で全試験が止まった例

2021年10月、FDA はある企業の他家 CAR-T の臨床試験5本すべてを保留にしました。1人の患者の細胞に、染色体の異常が見つかったためです。

保留が解かれたのは2022年1月です。企業は、異常は遺伝子の編集とも製造工程とも関係せず、投与後に患者の体内で起きたものと説明しています。それでも、同じ技術を使う全試験が3か月あまり止まりました。

費用も同じです。需要が読めて歩留まり製造工程で投入した原料や中間体に対し、最終的に規格に合った製品として回収できた割合を指し、低いほどコスト増につながる。詳しく →が安定していれば単位あたりの費用は下がりますが、患者が来なければ凍結保管の費用だけが残ります（細胞治療の凍結保存と輸送）。

他家では、製造所の査察の結果や1人の所見が事業全体を左右します。だから、委託先の選び方と調査の記録が品質保証の大きな部分を占めます。加えて、他家には自家に無い問題がもう1つあります。

4. 拒絶とGvHDを編集で抑えると、なぜ自家に無い試験が増えるのか

他家の細胞は患者にとって他人の細胞なので、免疫との衝突を遺伝子の編集で抑え、その編集の結果を出荷の前に測る必要があるからです。 自家ではドナーと患者が同じ人なので、この衝突は原則として起きません。

衝突は2つの向きで起こります。

• 患者が細胞を排除する向き⁠：患者の免疫が投与した細胞を異物として排除すると、細胞が体内に残らず、効果が続きません。これを拒絶と呼びます。
• 細胞が患者を攻撃する向き⁠：投与した T細胞が患者の正常な組織を攻撃すると、命に関わる病気を起こします。これを移植片対宿主病（GvHD）投与した他家T細胞が患者の正常組織を攻撃する反応。他家細胞治療で重大なリスクになる。と呼びます。

T細胞が相手を見分けるのは、表面にある T細胞受容体（TCR）T細胞が抗原を認識する受容体。他家CAR-Tではこれを壊してGvHDを防ぐ設計がある。詳しく →です。他家の CAR-T では、この TCR の遺伝子をゲノム編集標的の遺伝子を狙って改変する技術。他家CAR-TでTCRを壊してGvHDを抑えるなどに使う。詳しく →で壊して GvHD投与した他家T細胞が患者の正常組織を攻撃する反応。他家細胞治療で重大なリスクになる。 を抑えます。必要に応じて、拒絶を軽くする編集も加えます。TCR などを壊した細胞を乳児2人に投与した初期の報告が、2017年に出ています。

なお、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は GvHD を起こしにくいとされ、他家に向くと考えられています（NK細胞療法の製造工程）。TCR を持ちながら、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に頼らずに相手を見分けるγδT細胞も、遺伝子編集標的遺伝子を狙って書き換える技術。他家細胞治療で重みを増す。詳しく →なしで他家に使える可能性が検討されています。

編集を入れると、測る項目が増えます。

• ノックアウト遺伝子を機能破壊する編集。切断後のNHEJで生じるインデルが読み枠をずらして機能を失わせる。詳しく →効率⁠：狙った遺伝子がどれだけの細胞で壊れたかを測ります。
• 残る TCR 陽性細胞⁠：TCR が残った細胞がどれだけ混ざるかを測ります。
• オフターゲット意図した標的以外の似た配列に結合・作用してしまうこと。核酸医薬の毒性や副作用の一因。詳しく →⁠：狙い以外の場所が編集されていないかを測ります。

これらは工程の評価であると同時に、出荷の規格に入ります。測り方が決まらなければ規格にできず、大きく作って分けるという他家の利点も使えません（オフターゲットの検出）。

他家を成り立たせるのに要るのは、免疫の知識だけではありません。編集の結果を測る分析法を、先にそろえておくことです。

5. 自分の場合は、何から確かめるのか

方式を決めるときも、委託先や資材を選ぶときも、患者の数と待てる日数から始めます。 そのうえで、選んだ方式で増える記録を確かめます。

• 患者の数と待てる日数⁠：待たせられない患者が多いなら他家の在庫、少数で個別性が高いなら自家を候補にする。
• 使う細胞の種類⁠：T細胞を他家で使うなら、移植片対宿主病投与したドナー細胞が患者の体を攻撃する反応。他家細胞治療で避けるべき有害事象。詳しく →（GvHD）を抑える編集が前提。ナチュラルキラー細胞（NK細胞）なら、その前提が緩む。
• 自家なら出発材料と識別の記録⁠：アフェレーシスで採った細胞の受け入れ基準と、外れたときに誰が判断するかを決める。採取から投与まで、患者識別（Chain of Identity）と受け渡しの記録（Chain of Custody）が途切れないかも確かめる。
• 他家ならドナーとセルバンクの記録⁠：ドナーの適格性（米国では 21 CFR Part 1271）と、細胞基材の由来と特性解析（ICH Q5D生物薬品の製造に使う細胞基材の樹立と特性解析について定めた国際調和ガイドライン。詳しく →）の記録がそろっているかを確かめる。編集を入れるなら、ノックアウト効率、残る T細胞受容体T細胞が抗原を認識する受容体。細胞治療で改変の対象になる。詳しく →（TCR）陽性細胞、オフターゲットの測り方と規格を先に決める。
• ロットの追跡と委託先⁠：他家では、ロットごとの保管試料と、ロットから投与した患者までの追跡があるかを確かめる。委託するなら、製造所の査察の履歴と是正の記録を求め、止まったときに移れる代わりの製造所も決めておく。

最後のロットの追跡があれば、1人の患者に所見が出たとき、調べる範囲をどのロットと患者に絞るかを決められます。

営業の立場なら、顧客に「製造の回数が多いのか、1ロットが大きいのか」を聞きます。前者なら患者ごとのバッグや閉鎖系外気と触れずに培地交換やサンプリングを行う閉鎖された流路。無菌を保ち汚染を防ぐ。詳しく →の装置、後者なら大型の培養と凍結保管の資材が中心です。

資材は、アフェレーシス・輸送バッグ、自動細胞培養装置、凍結バッグ、ドナースクリーニング試験、セルバンクの作製・保管受託で比べられます。製品の品質項目は細胞治療の品質管理（CQA）で読めます。

参考文献

• Atara Biotherapeutics, Atara Biotherapeutics Provides Regulatory and Business Update on EBVALLO™ tabelecleucel（2025年1月16日。CRLの理由と、新たな臨床試験を求められなかったこと）
• MedCity News, FDA halts all Allogene cell therapy trials after chromosome problem detected（2021年10月。保留の経緯）
• STAT, FDA removes clinical hold on cancer studies of Allogene off-the-shelf CAR-T treatment（2022年1月10日。保留の解除と調査結果）
• Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448. PMID: 29385370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29385370/
• Qasim W, et al. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Sci Transl Med. 2017;9(374):eaaj2013. PMID: 28123068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28123068/
• Depil S, et al. 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):185-199. PMID: 31900462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31900462/
• Levine BL, et al. Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017;4:92-101. PMID: 28344995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344995/
• FDA Guidance for Industry: Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products（2024年）
• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q5D：生物薬品の製造に用いる細胞基材の由来、調製及び特性解析