グレードAはISOクラス5と同じ？数字が同じでも違う点

無菌医薬品のバリデーション文書に「グレードA充填点周辺など無菌操作の中心となる最高清浄度区域。作業中も連続監視される。詳しく →（ISOクラス5）」と並べて書いてあるのを見て、ただの言い換えだと思っていないでしょうか。装置の仕様書にも「ISOクラス5対応」とあるので、買う側も同じものと見てしまいがちです。

査察官に「稼働中もISOクラス5相当ですか」と聞かれて、数字が同じだからと即答すると、根拠を問われて詰まることがあります。

非稼働時と稼働中で、粒子数の限度はどう違うのか？

ISOクラス5は、0.5µm以上の粒子が1立方メートルあたり3,520個以下、という基準です（ISO 14644-1:2015）。この数字は、部屋が動いているかどうかで変わらず、どの状態で測って等級を決めるかは、使う側が指定します。

一方、EU GMP Annex 1無菌医薬品の製造に関するEU GMPの付属書。汚染管理戦略などを求める無菌製造の基準。詳しく →は、人も設備もいない非稼働時（at-rest）と、人が作業している稼働中（operational）の両方に、別々の限度を置きます。グレードAは、どちらの状態でも3,520個のままです。グレードBは、非稼働時こそ同じ3,520個ですが、稼働中は352,000個まで許されます。100倍の開きです。

（0.5µm以上の粒子、1立方メートルあたりの上限）

「グレードA=ISOクラス5」が稼働中も崩れずに成り立つのは、グレードAの設計のおかげです。一方向に流れるきれいな空気（一方向気流）と、作業者の介入を厳しく管理する運用があるので、人が動いても粒子数はほとんど動きません。対してグレードBは、同じ非稼働時の数字から出発しても、稼働中は別の部屋のような数字に跳ね上がります。

グレードA以外の等級では、稼働中かどうかを聞かないと、粒子数の意味は決まりません。

粒子数が基準内なら、スモークスタディで気流まで確かめなくてよいのか？

粒子カウンターで数が基準内でも、気流が乱れて作業者の手元の空気が製品の上に回り込めば、製品は守られていません。そこで、煙を流して気流の向きを目で確かめる気流の可視化試験（スモークスタディ気流を可視化して汚染が入りやすい弱点を把握し、監視地点の選定に使う試験。詳しく →）を、実際の作業と同じ条件で行います。ISO 14644-3やFDAの2004年の無菌製造のガイダンスにも、この試験への言及があります。

FDAの警告書にも、この点を問われた例があります。2023年8月に警告書を受けたKC Pharmaceuticalsでは、2020年に商業生産を始めた充填ラインについて、会社が示した2018年の気流の可視化試験を、FDAが日常の動的な作業を再現していないと指摘しました。その後の試験も不十分とされ、十分な試験がなければ、ISOクラス5の一方向気流が製品を守っているかを実質的に評価できない、というのがFDAの見方です。

2025年7月のDaewoo Pharmaceuticalへの警告書では、そもそも気流の可視化試験（スモークスタディ）が、ISOクラス5の区域で一方向気流が成立していないことを示していた、というのが主な指摘でした。充填ラインの重要区域で乱れた気流が何度も確認され、天井の照明がHEPAフィルターの間に約10 cmの隙間を作り一方向気流を乱していたことも挙げられています。さらに、その試験が無菌操作外部から微生物を入れずに工程を進める操作。最終滅菌できない細胞治療では全工程で無菌性を維持する。詳しく →の最中に起こる重要な介入の多くを再現していないことも指摘されました。FDAは、介入が一方向気流に与える影響を調べる十分な試験が、必要な設計変更の判断にも欠かせないとしています。

グレードAの証明は、粒子の数という一つの数字ではなく、数と気流の両方を、動いている状態で示すことです。

証明書と仕様書は、どこを読めばよいのか？

分かれ目は、その区域が重要区域のグレードAかどうかです。

無菌充填処方済みの溶液をバイアルやシリンジなどの容器へ無菌的に充填し、封止する製造工程。詳しく →のように、製品や容器がむき出しになる工程では、稼働中の測定と気流の確認が、そのままバリデーションの合否に直結します。支援区域や周辺区域（グレードB〜D）では、稼働中の限度が別の数字として最初から設計に入っているので、「ISOクラス5からどれだけ外れたか」という聞き方自体が的外れです。

書類や仕様書を前にしたときは、次の点を聞いてみてください。

• 測った状態⁠：「ISOクラス5」と書かれた数字は、どの状態で測ったものか（非稼働時か、稼働中か）。
• 稼働中の条件⁠：稼働中なら、何を動かし、何人が作業し、どの介入を含めて測ったか。
• 気流の可視化試験⁠：試験の映像と、実施条件の記録があるか。
• 微生物の測定⁠：落下菌や浮遊菌空気を一定量吸引して培地平板に当て、空気中の微生物数を測る指標。詳しく →の測定も、別に行っているか。

購買や営業の立場では、安全キャビネット気流を制御して作業者・検体・環境を汚染や曝露から守りながら、細胞や微生物を扱う作業台です。詳しく →やアイソレーター外気と隔てた無菌の作業空間をつくり、その中で無菌操作を行う装置です。RABSも作業域を囲うバリアの一種です。詳しく →の仕様書にある「ISOクラス5」が、装置を単体で測った数字なのか、自社の工程で人が作業している最中の数字なのかを、メーカーに確かめてください。両者は別物です。装置の比較はアイソレーター・RABSと安全キャビネットで、環境の測定機器の比較は環境モニタリングで行えます。

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アイソレーターやRABSで人の介入そのものを減らす考え方は無菌充填のアイソレーターとRABSで、環境の測定とメディアフィル無菌操作の妥当性を、製品の代わりに培地を流して微生物混入がないか確認するシミュレーション。詳しく →の関係は環境モニタリングとメディアフィルで、汚染を全体で抑える設計は汚染管理戦略（CCS）で解説しています。

参考文献

• ISO, ISO 14644-1:2015, Cleanrooms and associated controlled environments, Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration（ISOクラス5の粒子数の上限。有償規格のため公式ページを指す）
• European Commission, EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products（2022年改訂）（グレードA〜Bの非稼働時と稼働中の粒子数の限度）
• FDA, Warning Letter, KC Pharmaceuticals, Inc.（MARCS-CMS 654986、2023年8月3日。2018年の気流の可視化試験が日常の動的な条件を代表していなかったこと）
• FDA, Warning Letter, Daewoo Pharmaceutical Co., Ltd.（MARCS-CMS 706371、2025年7月2日。スモークスタディがISOクラス5区域で一方向気流が成立していないことを示し、重要な介入も再現していなかったこと）
• FDA, Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, Current Good Manufacturing Practice医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →（2004年9月。気流の可視化試験への言及）