バイオシミラー抗体の承認、通った申請は何を比べたか

米国と欧州で承認された抗体バイオシミラーの公開審査文書を調べた調査論文は、通った申請が品質特性ごとにどの分析法を使っていたかを整理しています。そこで示された実態の一つが、同じ品質特性に、原理の違う分析法を重ねて当てることです。

ただし、この論文が扱うのは通った申請の傾向で、「これが無ければ通らない」という必要条件までは示していません。自社の分子にどの組み合わせが要るかは、自社の品質特性とリスクから決めます。

この記事では、論文の方法、見つけたこと、自社の計画への当てはめ方、この論文だけでは決まらないことを順に説明します。

1. 論文は、通った申請の公開審査文書から何を数え上げたのか

バイオシミラーの開発では、ガイダンスを読み込んでも、実際に通った申請がどこまで分析を詰めていたのかが見えません。ガイダンスが示すのは、リスクに応じて品質・非臨床・臨床の証拠を積み上げるという枠組みです。ここまで測れば足りる、という線までは引いていません。

2026年にBioDrugs誌に載ったAithalらの論文は、承認された申請を読んで、この見えない部分を整理した調査論文です。新しい実験を報告したものではありません。

2024年12月時点で、FDAが承認していたバイオシミラー63品目のうち抗体は43品目、EMAが承認していた90品目超のうち抗体は54品目でした。著者らは、この抗体の承認について審査当局が公開している文書を読み、一次構造、高次構造アミノ酸鎖が折りたたまれてできる立体構造。二次・三次構造などの階層があり、品質特性として評価する。詳しく →、純度、不純物、電荷バリアント、糖鎖タンパク質に付加される糖の鎖状構造で、抗体の有効性・免疫原性などに影響する重要な品質特性。詳しく →、生物活性といった品質特性が、申請の中でどう比べられていたかを拾い上げています。

43品目と54品目は多く見えます。ところが比べる先の先発品は、FDAで11品目、EMAで12品目しかありません。同じ先発品に対して複数のバイオシミラーが次々に承認されてきたので、先に通った申請が、あとから申請する会社の見本になっています。

品質特性を並べるだけなら、ガイダンスにも書いてあります。では、この論文は何が違うのか。品質特性ごとに、実際に使われた分析法を対応づけたことです。「何を測るか」ではなく、「通った申請は、それをどの方法で測ったか」を数えています。

背景には、規制当局が比較臨床有効性試験の要件を減らす方向に動いていることがあります。著者らは、そのぶん分析パッケージの重みが増していると位置づけています。分析をどこまで詰められるかが、臨床で何を省けるかを左右するということです。

2. 重要：通った申請は、同じ品質特性に原理の違う方法を重ねていたのか

論文が示した実態の一つが、同じ品質特性に、原理の違う方法を重ねて当てることです。電荷バリアントだけでも、キャピラリー等電点電気泳動（cIEF）、キャピラリーゾーン電気泳動（CZE）、イオン交換クロマトグラフィー電荷の違いで分けるイオン交換クロマト。酸性・主・塩基性ピークとして電荷バリアントの量を管理する。詳しく →（IEX）、イメージングcIEF（icIEFキャピラリー内にpH勾配をつくり、タンパク質を等電点の違いで分離して全長を撮像し、電荷の不均一性を評価する手法です。詳しく →）、二次元差次蛍光ゲル電気泳動（2D-DIGE）という、原理の異なる方法が承認申請で使われていました。

なぜ一つの方法に絞らないのか。方法ごとに、見ているものが違うためです。

• イオン交換⁠：固定相との電荷の相互作用で、保持時間が決まります。
• 等電点電気泳動⁠：pH勾配の中でタンパク質が止まる位置、つまり等電点で分けます。

片方で重なって見えた差が、もう片方では分かれて見えることがあります。原理の違う方法を重ねれば、一方の方法で見落とす差を、もう一方で補えます。

もう一つは、品質特性ごとに、使われた分析法が一覧になっていることです。申請の間で共通して選ばれる方法と、申請ごとに選ばれた方法を見分けられるので、比較分析の項目を決めるときの手がかりにできます。

論文が示したのは、通った申請が品質特性ごとに使った分析法と、その中にある「原理の違う方法の重ね方」です。

3. 自社の分析計画には、型番ではなく「重ね方」をどう当てはめるのか

論文を読んだあとに確かめるのは、個々の装置の型番ではありません。同じ品質特性を、原理の違う方法で重ねて比べているかどうかです。

自社の先発品がFDAかEMAの過去の承認に含まれているなら、その公開審査文書が最も近い見本です。先行した申請が、どの特性を、どの方法で、どれだけ重ねていたかを一覧にして、論文が品質特性ごとに挙げた分析法とともに、自社の計画と並べます。

含まれていない新しい先発品は、先例が乏しくなります。重ねる姿勢だけを踏襲し、方法の選び方を当局に相談する前提で組みます。

装置は、一般的な選択肢の例で言えば、icIEFならBio-TechneのMauriceやiCE3、イオン交換ならThermo FisherのMAbPac SCX-10のようなカラムがあります（論文が使った機種ではありません）。製品の探し方は、icIEFと陽イオン交換HPLCのページにまとめてあります。

近年は、抗体をペプチドに切って、電荷に関わる修飾や糖鎖を部位ごとにまとめて定量するマルチアトリビュートメソッド（MAM）も、従来法を置き換える選択肢として検討されています。置き換えられる範囲と難しさはマルチアトリビュートメソッド（MAM）で解説しています。

4. 通った申請の傾向は、必要条件とまで言えるのか

この論文が示したのは、過去に通った申請の傾向です。読むときは、次の4つの範囲を押さえておくと、読み過ぎを防げます。

• 対象は承認された申請だけ⁠：論文の題名にも「成功した承認の一部として」とあるとおり、足りないと指摘された申請や取り下げられた申請は入っていません。通った申請に共通していたことは、「この組み合わせなら通る」という見本にはなっても、「これが無ければ通らない」という必要条件とは限りません。
• 公開された審査文書の範囲だけ⁠：申請書の全体ではなく、公開された審査文書に書かれた範囲に限られます。
• 2024年12月までの状況⁠：当局の期待も分析技術も動くので、求められる比較の深さは変わっていきます。
• 立証の組み立ては扱っていない⁠：この論文は「何が使われたか」を数えたもので、「なぜ同等と言えるのか」という立証の組み立ては扱っていません。

バイオシミラーが低分子ジェネリックとどう違うのか、分析が立証の主役になる理由、臨床試験がどこまで要るのかという全体の設計は、バイオシミラーの記事で整理しています。電荷バリアントという品質特性そのものが何を表し、割合が動いたときに何を疑うかは、電荷バリアントの記事にあります。製造を変えたときの比較の考え方は、同等性評価（ICH Q5E）で扱っています。

論文は「何を測れば通ったか」の実例です。自社の分子にどの組み合わせが要るかは、自社の品質特性とリスクから逆算して決めます。

5. 分析計画や受託先の提案書では、何から確かめるのか

バイオシミラーの分析計画を見直すときや、受託先の提案書を読むときは、次の順に確かめます。

• 先例の有無⁠：自社の先発品が、FDAかEMAの過去の承認に含まれているかを確かめる。含まれるなら、公開審査文書から先行申請の分析項目を一覧にする。
• 原理の違う方法の重ね方⁠：同じ品質特性（電荷バリアントなど）を、原理の違う方法で重ねているかを確かめる。
• 重ねる厚さ⁠：重ね方が、作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →や安全性に関わるリスクの高い特性に厚いかを確かめる。
• 選択の理由⁠：方法の選択理由を、先例とリスクの両方で説明できるかを確かめる。
• 臨床試験を省く場合⁠：比較臨床有効性試験を省く提案をするなら、分析パッケージの比較の深さを、当局への相談の前提として整理する。

参考文献

• Aithal R, Majedi OM, McCarthy D, Atouf F, Peckham N. "Review of quality attributes and analytical methods used for comparative analytical assessment of monoclonal antibodies as part of successful biosimilar approvals in the United States and European Union." BioDrugs. 2026;40(4):713-732. DOI: 10.1007/s40259-026-00786-w
• Center for Biosimilars, Analytical Characterization Supports Confidence in Monoclonal Antibody Biosimilars（論文の紹介記事。43品目・11先発品、54品目・12先発品の数字）