バイオシミラー承認、論文は何を測って通ったか数えた

Aithal・Majedi・McCarthy・Atouf・Peckhamが2026年にBioDrugs誌に発表した論文は、この空白を埋めています。米国FDAが承認した63品目のバイオシミラーのうちモノクローナル抗体単一のクローンに由来し、同じ標的部位を認識する均一な抗体。詳しく →43品目、欧州EMAが承認した90品目超のうち抗体54品目について、公開されている審査文書を読み込み、実際にどの品質特性がどの分析法で比較されていたかを整理しました(いずれも2024年12月時点)。理論ではなく、通った申請の中身を数え上げた論文です。

本稿では、この論文が示した品質特性と分析法の実像を追ったうえで、実在する分析装置に置き換えて整理します。最後に、この論文だけでは決まらないことをまとめます。

この論文が言っていること

この論文は新しい実験手法を報告したものではありません。実際に承認まで届いた申請書類を横断的に読み込み、「何を測れば通ったか」を数え上げた調査論文です。

対象はFDAが承認した63品目のバイオシミラーのうちモノクローナル抗体43品目、EMAが承認した90品目超のうち抗体54品目です(2024年12月時点)。グリコシル化、電荷バリアント、Fc依存機能といった品質特性が、審査文書のなかでどう比較されていたかを拾い上げています。とりわけ電荷バリアントの比較については、cIEF(キャピラリー等電点電気泳動)、CZE(キャピラリーゾーン電気泳動)、IEX(イオン交換クロマトグラフィー電荷の違いで分けるイオン交換クロマト。酸性・主・塩基性ピークとして電荷バリアントの量を管理する。詳しく →)、icIEF(イメージングキャピラリー等電点電気泳動等電点の違いで成分を分離する電気泳動。抗体の電荷不均一性の評価に用いる。詳しく →)、2D-DIGE異なる蛍光で標識した試料を重ねて比較する二次元電気泳動。抗体が捕まえたHCPと全体を比べる。詳しく →(二次元差次蛍光ゲル電気泳動)という、原理の異なる複数の方法が実際の承認申請で使われていたことを示しています。

ここが実務にとって重要な点です。ガイダンスは「同等性を示せ」としか言いませんが、この論文は「電荷バリアント電荷が異なる抗体の分子種。脱アミド化などの化学的分解で生じ、品質特性として管理される。詳しく →1つを取っても、複数の原理の異なる方法を重ねて比較するのが実際の承認申請の姿だ」という具体像を示しました。どれか1つの方法で押し切るのではなく、原理の違う方法を組み合わせて説明力を積み上げる姿勢が、通った申請に共通しています。⁠論文が示すのは方法論の理論ではなく、実際に通った申請書類の中身です。

電荷異性体の比較を実在の技術で追う

抽象的な「cIEF・CZE・IEX・icIEFキャピラリー内にpH勾配をつくり、タンパク質を等電点の違いで分離して全長を撮像し、電荷の不均一性を評価する手法です。詳しく →」の羅列のままでは、実務のイメージにはつながりません。実在する装置に置き換えると、この論文が示した多重比較の姿がつかめます。

cIEFは、SCIEXのPA 800 Plusのようなキャピラリー電気泳動細い管（キャピラリー）に電圧をかけ、分子の電荷やサイズの違いによる移動速度の差で成分を分離する分析法です。詳しく →装置で、Pharmalyte(Cytiva)やSERVALYT(SERVA)といった両性担体を使ってpH勾配を作り、GMP対応の枠組みで実施されます。icIEFは、Bio-TechneのMauriceやiCE3が代表機種で、ピークの位置を画像で読み、そのまま等電点の値として扱えるのが特徴です。IEXの側では、Thermo FisherのMAbPac SCX-10やProPac WCX-10、Tosoh BioscienceのTSKgel、Agilent Bio MAbといった陽イオン交換負に帯電した担体に正電荷のタンパク質を静電的に吸着させて分離する手法。抗体のポリッシングに広く使う。詳しく →カラムが、保持時間の差で電荷バリアントを分けます。CZEはキャピラリーの中を分子がそのまま泳動する方式で、cIEFやicIEFとは分離の原理が異なります。

なぜ1つに絞らないのか。CEX負の電荷を帯びたクロマト担体で、正に帯電した分子を吸着して分離します。抗体の精製やチャージバリアント（電荷違い）の分離に使われます。詳しく →が見ているのは保持時間であり、icIEFが見ているのは等電点抗体全体の正味電荷がゼロになるpH。電荷の性質を表す指標で、会合や粘度に関わる。詳しく →そのもので、原理が直交原理（物差しの向き）の異なる手法を重ねて品質を評価する考え方。単一手法の死角を減らす。詳しく →しています。片方で分かれなかった違いが、もう片方で分かれることがある。承認申請という「間違えられない」場面で、原理の違う方法を重ねて説明力を補い合う判断は、この論文が数え上げた実態と符合します。

この論文だけでは決まらないこと

この論文が示したのは、過去に承認された申請の傾向です。今後の申請にそのまま当てはまるとは限りません。FDA・EMAの期待値は年々更新されており、分析技術が上がれば、求められる比較の深さも変わっていきます。

また、この論文は「何が使われたか」を数え上げたものであって、「なぜ同等と言えるのか」という立証の組み立てそのものは扱っていません。バイオシミラーが低分子ジェネリックとどう違うのか、分析が立証の主役になる理由、臨床試験がどこまで要るのかという全体設計は、バイオシミラーの記事で整理しています。また、電荷異性体抗体などで電荷が異なる分子種のことです。脱アミド化などの修飾で生じ、酸性側・塩基性側の割合を分離して測る品質指標です。詳しく →という品質特性そのものが何を表し、CEXとicIEFの原理がどう違うのか、割合が動いたときに何を疑うべきかは、電荷異性体の記事で扱っています。この2本を踏まえたうえで、自社の分子にどの分析法の組み合わせが要るかを組み立てるのが実務の順番です。

論文は「何を測れば通ったか」の実例を示しましたが、自社の分子にどの組み合わせが必要かは、自社の品質特性プロファイルから逆算して決めるものです。

参考文献

• Aithal R, Majedi OM, McCarthy D, Atouf F, Peckham N. "Review of quality attributes and analytical methods used for comparative analytical assessment of monoclonal antibodies as part of successful biosimilar approvals in the United States and European Union." BioDrugs. 2026;40(4):713-732. DOI: 10.1007/s40259-026-00786-w