LNPは混合方式で変わる？ 10種のミキサーを比較した論文を読む

処方をまったく変えずに、混合装置だけを10種類替えてmRNA-LNP（脂質ナノ粒子mRNAなどの核酸を封入して細胞へ送達する脂質の微粒子。mRNAワクチンで大規模に実用化された非ウイルス系。詳しく →）を調製すると、何が起きるのか。2026年にNature Communications誌に掲載された論文では、粒子径も封入率も、粒子の内部構造まで、装置ごとに違う結果になりました。

研究段階でよく使う手動のピペット混合で調製した粒子は、量産で使う乱流（タービュレント）ミキサーの粒子とは類似しませんでした。代表的なベンチ用のマイクロ流体ミキサー（NanoAssemblr Ignite）の粒子も、内部構造がほかのどのミキサーとも違ったと報告されています。生物学的な性能も、試験系で順位がそろいません。マウスでの発現は乱流ミキサーで調製したLNPmRNAなどを包んで細胞へ届ける脂質の微粒子。全身投与では肝細胞に取り込まれやすい。が高く、培養細胞では層流のミキサーも上位に入りました。

手元のミキサーで処方を最適化し、量産設備に移した途端に数値が変動する。その原因を混合以外に探す前に、混合方式そのものを疑う根拠になる論文です。品質保証の担当者は処方検討の記録に残す項目、購買や営業の担当者はミキサーの選び方と受託先への確認事項を押さえられます。

論文は、処方を固定して混合方式だけをどう比較したのか？

脂質とmRNAの組成や濃度といった処方条件を固定し、混合方式だけを10種類変えた比較です。

比較に含まれるのは、手動のピペット混合、ラボでよく使われるマイクロ流体ミキサー、商用生産で使われる乱流ミキサーです。プレプリントの題名は「11の手法」としていますが、出版された論文の要旨はミキサー10種類としています。

論文で報告されたのは、次の結果です。

• 物性のばらつき⁠：粒子径、PDI粒子径分布の広がりを表す指標。DLSで会合や凝集の傾向を早期に捉えるのに使う。詳しく →（粒子径分布の均一性を示す指標）、封入率、粒子の内部構造が、混合方式ごとに違う傾向を示した。
• 粒子径と封入率の相関⁠：酵母RNAを封入した処方では、粒子径と封入率のあいだに中程度の負の相関（相関係数 -0.53、順位相関 -0.51）があり、粒子径が小さいミキサーほど封入率が高い傾向だった。
• 著者らの説明⁠：LNPの自己集合は数十ミリ秒で進むと見積もられ、混合がそれより速くなければ、粒子形成の過程が変わる。手動のピペット混合のように遅い方法では、乱流ミキサーとは別の粒子ができやすい。

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さらに著者らは、スケールアップできない混合法に頼り続けると、LNPの構造や性能の評価に大きな実験上のずれが入り、実用化の妨げになると指摘しています。

「同じ処方なら同じLNPができる」という前提が、混合方式をまたぐと崩れることを、この論文は実測で示しています。

混合方式の違いは、実在の製品でどこに位置づくのか？

「マイクロ流体か乱流か」という分類は、ラボ用のチップ型と、量産用のインピンジメントジェット型に対応します。

ラボでの処方検討に使われる代表が、Cytiva（旧Precision NanoSystems）のNanoAssemblrです。Ignite／Ignite+は、トロイダル型の混合構造を内蔵したシングルユースカートリッジ（NxGen）を使い、少量のmRNAで再現性の高い混合を行います。

同じ発想の別系統がヘリンボーン型のチップです。Darwin Microfluidicsの Herringbone Mixer チップは、溝の構造で流れを折りたたむカオティックミキシングの消耗品です。低容量のスクリーニングに特化したのが、Inside Therapeutics の TAMARA です。バッフル型とヘリンボーン型の2つの混合設計を、1枚のリバーシブルチップに統合しています。

Inside Therapeutics の技術資料に書かれているのは、次の比較です（少量条件でのTAMARAとトロイダル型ミキサー）。

• 封入率⁠：粒子に封入された核酸の割合は、ほぼ同程度。
• 封入収率⁠：回収まで含めた割合は、TAMARAが9割台、トロイダル型は最適化しても7割台半ばにとどまった。

量産側に近い技術が、KNAUERのIJM（インピンジメントジェットミキサー）です。脂質相とmRNA相を衝突噴流で急速に混合する方式で、IJM SingleCore／DuoCore NanoProducer のような、高流速・連続生産向けの装置に組み込まれます。ラボのチップ混合とは流れの性質が違い、論文のいう乱流ミキサーに近い領域です。

この論文だけでは、なぜミキサーを選べないのか？

比較したのは1つの処方で、脂質やmRNAが変われば、順位も変わる可能性があるからです。

論文が示すのは、混合方式が粒子の物性を左右するという実測結果までです。自社の処方でどの方式ならどの数値が出るかは、実際に測定するしかありません。

mRNA-LNPの製造工程試験管内転写（IVT）でmRNAを作り、脂質ナノ粒子（LNP）に封入して製剤化する一連の工程です。詳しく →の中で、混合がどこにあり、前後の工程とどうつながるかはmRNA-LNPの製造工程で整理しています。封入率を実務でどう測定し、規格にするかはLNPの封入率測定が土台です。混合方式の違いが数値にどう出るかを確かめるには、この指標が要ります。

自社の処方では、混合方式について何を確かめるのか？

論文の結果を、次の確認項目に置き換えられます。

• 処方検討の記録⁠：使用したミキサーの方式（型番、流量比、合計流量）が残っているか
• 量産機の方式⁠：処方検討のミキサーと同じ方式か、別の方式か
• 切り替え時の比較計画⁠：別の方式へ切り替えるなら、前後で粒子径、PDI、封入率、細胞での発現をどう比較するか
• 封入率の測定時点⁠：混合の直後と製剤化のあとのどちらで測定しているか。比較する値の測定時点がそろっているか
• 受託先への確認⁠：処方検討と量産で同じ混合方式を使うか、方式を替えた履歴があるかを聞いたか

装置の候補は、製品データベースのナノ粒子製剤装置で、NanoAssemblrと衝突噴流方式の装置などを並べて比較できます。マイクロ流体の混合の仕組み、スケールアップで保つ条件、導入前の確認点はマイクロ流体混合でmRNA-LNPを量産する：NanoAssemblrの選び方に、混合方式の使い分けはLNPの混合と自己集合にまとめています。粒子径（PDIを含む）の測定と読み方はLNPの粒子径とPDIで解説しています。

参考文献

• Bethiana T, Aljabbari A, Li Y, et al. Effects of different mixing techniques on mRNA lipid nanoparticle physicochemistry and biological performance. Nat Commun. 2026;17:5890.（処方を固定し、混合方式だけを替えた比較。ピペット混合と乱流ミキサーの粒子の相違）
• Inside Therapeutics, Streamlining mRNA-LNP screening with TAMARA（Application Note）（TAMARAとトロイダル型ミキサーの比較。メーカー資料）