IVRTとIVPTとは？外用剤の放出試験・透過試験で何が分かるか

IVRTとIVPTは、塗り薬などの外用剤について実験室で行う2つの試験です。IVRTは薬が製剤から出てくる速さを、IVPTは出てきた薬が皮膚を通り抜ける量を測ります。処方の比較、製造変更の確認、後発品の審査。この3つの場面で、効き目に代わる指標として使われています。⁠どちらも条件をそろえて製剤どうしを比べる試験で、結果は処方や製造の違いを見分けるために使い、患者での効き目の予測としては読みません。

値は、温度や受け液、塗る量などの条件で動きます。IVPTでヒトの皮膚を使ったとしても、得られるのは体の中で起きることそのものではありません。あくまで、条件をそろえた比較の数値です。

この記事では、IVRTとIVPTの違い、結果が変わる理由、後発品の審査での位置づけ、製造変更と品質保証での使い方、自社で確かめることを順に説明します。

1. IVRTとIVPTは、間に挟む膜の何が違うのか？

飲み薬なら、血中濃度を測れば効き目を確かめられます。ところが皮膚の上で効く塗り薬は、血中にほとんど出てこないものも多く、同じ方法が使えません。そこで使うのが、薬が製剤から出てくる速さを測るIVRT（In Vitro Release Test：in vitro生きた動物の体外で、試験管やシャーレなどを用いて細胞・組織・分子レベルで行う実験を指す用語。詳しく →放出試験）と、出てきた薬が皮膚を通り抜ける量を測るIVPT（In Vitro Permeation Test：in vitro透過試験）です。

器具は、多くの場合同じ形です。代表的なのはFranz拡散セル（フランツセル）と呼ばれるガラスの容器。上側のドナー室に製剤を塗り、間に薄い膜を挟み、下側のレセプター室を受け液（レセプター液）で満たしてかき混ぜます。

一定時間ごとに受け液を少しずつ抜き取り、膜の下までどれだけ薬が届いたかを測ります。

違いは、間に挟む膜にあります。

• IVRT⁠：薬の通り道をふさがない人工の膜を挟みます。薬は膜をほぼ抵抗なく通るため、測った値の差は製剤の差を表します。
• IVPT⁠：手術で切除された皮膚や献体から提供された皮膚など、ヒトから摘出した皮膚を挟みます。結果には、製剤の性質に加えて、製剤と皮膚の相互作用も反映されます。

なぜIVPTには皮膚の性質が出るのか。皮膚のいちばん外側にある角層は、細胞と脂質が積み重なった丈夫な層で、薬はここを通るのにいちばん時間がかかるからです。

2. 値がぶれたとき、製剤より先に何を疑うべきか？

どちらの試験も、わずかな条件の違いで数値が変わります。社内で値が合わない、委託先と値がずれる。そんなときは、まず次の3つの条件を確かめます。

• 温度⁠：皮膚の表面温度に合わせて32℃前後に保つのが一般的で、ずれると薬の動く速さが変わります。
• 受け液⁠：薬が十分に溶ける液を選ばないと、レセプター室で薬の濃度が溶解度に近づいて移動が頭打ちになり、実際より低い値が出ます。受け液中の濃度を溶解度より十分低く保っておくことを、シンク条件と呼びます。
• 撹拌⁠：撹拌が弱いと、膜のすぐ下に薬の濃い層がたまり、その層が薬の移動を妨げます。

塗る量も結果を左右します。IVRTのように厚く塗る方法が無限用量、IVPTで実際の使い方に近い薄さで塗る方法が有限用量です。

厚く塗れば、試験中も製剤の組成はほぼ変わりません。薄く塗ると話が違います。溶媒が蒸発して製剤の中の薬の濃さが変わり、溶けきれなくなった薬が結晶として出てくることもあります。有限用量は実際の使われ方に近い反面、ばらつきが大きくなります。

IVPTでは、皮膚そのものも結果を左右します。提供者の年齢や部位、保存の履歴で薬の通りやすさが違うので、複数の提供者の皮膚を使って比べます。

試験の前には、皮膚から失われる水分量（経表皮水分蒸散量、TEWL）や電気抵抗を測り、バリアが傷んだ皮膚を外します。

値がぶれたら、製剤を疑う前に、温度や受け液、撹拌、皮膚の確認記録を見直します。

3. 後発品の審査で、なぜ臨床試験の代わりになり得るのか？

IVRTとIVPTが注目されてきたのは、後発医薬品の審査のためです。飲み薬の後発品なら、健康な人に飲んでもらい、血中濃度が先発品と同じかを比べれば同等性を示せます。

塗り薬では、それができません。そのため米国では多くの製品で、患者を集めて効き目を比べる臨床試験が求められてきました。人数も費用もかかるので、塗り薬は後発品の開発が難しい分野でした。

分かりやすい例が、抗ウイルス薬アシクロビルのクリームです。米国FDAはこの製剤の製品別ガイダンス案（2016年12月版）で、患者での臨床試験の代わりに、処方と物性が同じであることとIVRT・IVPTの結果を組み合わせて同等性を示す選択肢を挙げています。

2022年10月には、IVRTとIVPTそれぞれの進め方をまとめたガイダンス案もFDAから出ました。

このとき使われる考え方が、Q1・Q2・Q3という3段階の「同じ」です。

• Q1⁠：使っている成分が同じことを指します。
• Q2⁠：その成分の量が同じことを指します。
• Q3⁠：クリームの内部構造や物性が同じことを指します。

成分表がまったく同じでも、乳化の具合が違えば、油滴の大きさや薬の溶け方が変わります。出てくる量も変わります。Q3を確かめる方法の1つとして、IVRTが組み込まれているのはこのためです。

欧州では、皮膚に塗ってその場で効く製剤の品質と同等性を扱うEMAのガイドラインが2025年から適用され、臨床試験に代わる同等性の示し方がまとめられました。日本はどうか。後発品ガイドラインは、テープで角層を少しずつ剥がし取って薬の量を測る皮膚薬物動態投与した薬が体内で吸収・分布・代謝・排泄されていく挙動。ADCではDARが大きく影響する。詳しく →学的試験（DPK試験）を代表的な方法の1つとしています。

4. 含量も外観も規格内なのに、薬の出方だけが変わることはあるのか？

開発が終わったあとも、IVRTは使われ続けます。米国FDAが1997年に出した半固形製剤の変更ガイダンス（SUPAC-SS）は、処方や製造装置、製造場所、スケールの変更を、影響の大きさで段階に分けています。

そのうえで、多くの種類の変更について、影響が中くらいの段階からIVRTで変更前後の放出を比べることを求めています。影響が大きい処方変更なら、原則としてそれに加えて人での生物学的同等性二つの製剤が同程度に全身へ届くことを示すこと。後発品の評価などで用いる。詳しく →試験も必要です。

含量や粘度の試験だけでは、クリームの内部構造の変化を検出できないことがあります。クリームは油と水を混ぜて作ります。混ぜる力や冷やす速さが変われば、中の油滴の大きさも、薬が溶けている割合も変わります。

含量も外観も規格内なのに、薬の出方だけが変わっている。これを検出できるのが放出試験です。半固形製剤のどこで物性が決まるかは軟膏・クリームの製造で、工場を移すときの注意は技術移転で解説しています。

保存中の変化でも同じことが起きます。製剤の中で薬が結晶になると、含量は変わらないのに、皮膚へ移行できる薬が減ります。

実際に起きた例が、パーキンソン病などに使う貼り薬ニュープロ（ロチゴチン）です。UCBは2008年、貼り薬の中に結晶ができて規格を外れるロットが出たとして、米国の市場から製品を引き揚げました。結晶になった分だけ皮膚に届く薬が減り、投与量が足りなくなるおそれがあったためです。

FDAは結晶の問題を解決するよう同社に求めました。製品が米国市場に戻ったのは、約4年後の2012年です。欧州では2008年に冷蔵保管への切り替えが勧告され、冷蔵の流通体制が整うまでは、すでに使っている患者に限って供給を続けました。供給と処方の制限が解除されたのは2009年5月です。

貼り薬と塗り薬では、製剤の形が違います。それでも、含量が正しくても薬が出てこなければ効かない、という点は共通です。保存後の放出も測っておけば、安定性試験で結晶化や分離の兆しを早めにつかめます。

IVRTを品質の判断に使う以上、試験法そのものが妥当であることも示す必要があります。特徴的なのは、有効成分の濃度をわざと変えた試料などで試験して、その差を見分けられるかを確かめる点です。これを識別力と呼びます。

差が出ない試験法で「変更前後で同じだった」と言っても、根拠にはなりません。分析法の考え方は分析法の特異性・選択性もあわせて参照してください。

5. 自社の外用剤で、変更が来る前に何を用意しておくか？

自社に外用剤があるなら、次の順に確かめます。

• IVRTの方法⁠：その製品にIVRTの方法がすでにあるか、あれば識別力を確かめた記録が残っているか。方法がないと、製造変更の相談が来たときに比べる手段がありません。
• 変更前の放出データ⁠：製造や品質保証の立場では、装置の更新や製造場所の移転、スケールアップなど、近く予定している変更の前に、変更前のロットで放出データを取っておく。変更が決まってから旧条件のロットを作り直すのは、思った以上に手間がかかります。
• 添加剤の切り替え⁠：購買の立場では、添加剤の供給元やグレードを替える前に、製剤の担当者へ伝えておく。規格書の数値が同じでも、乳化剤や白色ワセリンの細かな違いがクリームの内部構造に響くことがあります。
• IVPTの委託先⁠：IVPTを外部に委託するなら、皮膚の入手先、使う提供者の人数、バリアの確認方法と除外の基準、受け液と温度の決め方を、見積もりの段階で聞いておく。委託先どうしを比べやすくなります。

外用剤の受託開発のニュースでも、評価系を持っているかが委託先選びの軸に挙がっています。

最後に、IVPTで得られるのは条件をそろえた比較の数値で、体の中で起きることそのものではありません。摘出した皮膚には血流がなく、炎症でバリアが壊れた患部の皮膚とも違います。

結果は製剤どうしの比較に使い、患者でどれだけ効くかの予測としては読まないようにします。

参考文献

• FDA. In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs. Draft Guidance, October 2022（Docket FDA-2022-D-1859。IVRTの進め方）: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/in-vitro-release-test-studies-topical-drug-products-submitted-andas
• FDA. In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs. Draft Guidance, October 2022（Docket FDA-2022-D-1862。IVPTの進め方、皮膚のバリア確認）: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/in-vitro-permeation-test-studies-topical-drug-products-submitted-andas
• FDA. SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation. May 1997（変更の段階分けとIVRTの位置づけ）: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/supac-ss-nonsterile-semisolid-dosage-forms-scale-and-post-approval-changes-chemistry-manufacturing
• FDA. Draft Guidance on Acyclovir (Topical Cream), December 2016（Q1/Q2/Q3、IVRT、IVPTを組み合わせる製品別ガイダンス案）
• EMA. Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products（EMA/CHMP/QWP/708282/2018 Corr.1）: https://www.ema.europa.eu/en/quality-equivalence-locally-applied-locally-acting-cutaneous-products-scientific-guideline
• 厚生労働省 医薬薬審発0331第7号（2025年3月31日）局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン（改正版。原版は2003年。皮膚薬物動態学的試験の位置づけ）: https://www.nihs.go.jp/drug/be-guide/GL250331_hifu.pdf
• 厚生労働省 事務連絡（2022年10月4日）局所皮膚適用製剤（半固形製剤）の後発医薬品の生物学的同等性試験実施に関する基本的な考え方について（皮膚薬物動態学的試験と臨床試験の位置づけ）: https://www.pmda.go.jp/files/000250534.pdf
• UCB. Press release, 20 March 2008（ニュープロの米国での回収と、欧州の一部バッチの回収）: https://www.ucb.com/sites/default/files/press_files/080320_NEUPRO_EN.pdf
• UCB. Press release, 19 December 2008（FDAが求めた結晶形成の問題の解決）: https://www.ucb.com/sites/default/files/press_files/081219_NEUPRO_EN.pdf
• EMA. European Medicines Agency recommends lifting of supply and treatment restrictions for Neupro. Press release, 29 May 2009（欧州での供給と処方の制限、冷蔵流通の整備後の解除）: https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-recommends-lifting-supply-treatment-restrictions-neupro
• The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, 2012（ロチゴチン貼付剤の米国市場への復帰）
• USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく → General Chapter〈1724〉Semisolid Drug Products - Performance Tests（本文は有償の USP–NF に収載）