軟膏・クリームの製造とは？ 剪断と冷却の履歴が物性を決め、スケールアップで崩れる理由

同じ処方、同じ原料で作り、含量試験医薬品中の有効成分が規格範囲内の量（含量）で存在するかを定量的に確認する試験。詳しく →にも合格している。それなのに、使った人から「前のロットと使用感が違う」と言われる。軟膏やクリームのような半固形製剤（液体ほど流れず、固体でもない、皮膚や粘膜に塗る剤形）では、これが実際に起きます。

理由は、硬さや伸展性が、組成だけでなく、どう混合しどう冷却したかで決まるからです。乳化物は組成が同じでも、油相の添加速度や撹拌条件が変われば、しっかり固まることも、分離することもあります。半固形製剤にも同じ性質があります。

製造所を移す、委託先を替える、製造釜を大きくするといったどの場面でも「前と同じものができる」と言い切れるかが問われます。品質保証や購買の担当者が報告書を読むときも、開発の担当者が条件を決めるときも、見るべき場所は共通です。

1. 軟膏とクリーム：混合の剤形と乳化の剤形は、工程のどこが違うのか

軟膏は油性基剤を溶かして混ぜる剤形で、クリームは水相と油相を乳化する剤形です。⁠同じ半固形製剤でも、工程の中身はかなり違います。

油脂性軟膏では、ワセリンなどの油性基剤を加温して溶かし、主薬を溶解か分散させ、撹拌しながら冷却します。水を含まないので不安定化の要因は少ないものの、主薬が固体粒子のまま分散する処方では、凝集塊が残るとざらつきや含量のむらにつながります。ロールミルなどで粉体を練り込む工程が入るのは、このためです。

クリームでは、水相と油相を別々に加温しておきます。ホモミキサー（高速回転の羽根で強い剪断をかけ、液滴を微細化する乳化機）で一方を微細な液滴にして他方に分散させ、撹拌しながら冷却します。

• 水中油型（O/W）：水が外相で、伸展性がよく、使用感はさっぱりしています。
• 油中水型（W/O）：油が外相で、しっとりして、皮膚の水分を逃がしにくい性質があります。

ゲルは水性基剤を高分子で増粘したもので、油分がなく、べたつきにくい基剤です。

基剤の選択は、主薬の溶解性、患部の状態、使用感で決まります。⁠同じ主薬でも基剤が違えば皮膚透過が変わるので、放出・透過の試験も基剤ごとに見ます。

2. 重要：剪断と冷却の履歴が、クリームの硬さと安定性をどう決めるのか

乳化物は分離を止めた状態ではなく、分離の速さを十分に遅くした状態だからです。どこまで遅くできるかを、剪断と冷却の条件が決めます。

クリームの中の水相と油相は、本来は分離する方向に向かいます。分離を遅くする要因は主に三つです。

• 液滴径⁠：液滴が小さく、粒径がそろっていること。
• 外相の粘度⁠：外側の液の粘度が高いこと。
• 界面の被覆⁠：液滴の表面を界面活性剤がしっかり覆っていること。

乳化の良し悪しは、どれだけ微細かつ均一に分散できたかで決まります。そこで効くのが剪断（せん断）です。剪断は撹拌羽根が液滴を引き伸ばして分裂させる力で、回転数、羽根の形状、羽根と壁面の隙間、処理時間で変わります。

剪断は強ければよいわけではありません。弱ければ液滴が粗く、分離しやすくなります。反対に強すぎると、発熱で成分が分解し、気泡を巻き込み、いったんできた構造まで壊すことがあります。

もう一つ、見落とされやすいのが冷却条件です。クリームの硬さを支えているのは、冷却の途中でワックスや高級アルコールが結晶化してできる網目構造。急冷すれば細かい結晶が多数でき、徐冷すれば大きな結晶ができるため、同じ組成でも結晶の形と大きさが変わり、硬さが変わります。溶融した油性成分を再固化するときも、冷却速度で結晶状態が変わり、最終的な物性が変わります。

転相（O/W と W/O の入れ替わり）を使う処方では、温度管理がさらに繊細です。転相を経ると微細で均一な液滴ができやすい反面、温度の経路が少しずれると狙った構造になりません。

製造直後が最終の状態ではない点にも注意が要ります。構造が安定するまでに数日かかることがあり、製造直後と数日後で物性が違うことがあります。

3. スケールアップ：製造規模で物性が崩れるのは、どの4か所か

崩れやすいのは、剪断、冷却、釜内の場所による差、工程時間です。⁠ラボで狙いどおりにできた処方が製造規模で再現しないのは、技術移転で最もよく起きる問題です。

剪断については、装置の間を周速（羽根の先端速度）や単位体積あたりの投入動力のような指標で対応づけたうえで、実測で確かめます。

問題の出方にも特徴があります。含量や外観の規格には適合するのに、使用感が違う。あるいは放出プロファイルだけが変わるという形で出るので、含量と外観だけを見ていると気づけません。

規制の側も、この性質を前提にしています。

• FDA SUPAC-SS（1997年5月）：非無菌の軟膏、クリーム、ゲル、ローションについて、承認後に成分、製造工程、装置、規模、製造場所を変えるとき、変更の大きさに応じてどの試験が要るかを定めている。
• FDA の ANDA 外用剤の特性評価ガイダンス⁠：ジェネリックの外用剤では、先発品と成分が同じであるだけでなく、液滴径やレオロジーといった内部構造（Q3）でも先発品との差が小さいことを示す考え方をまとめている。2022年10月に案が出て、FDA のページには2026年3月付の最終版が載っている。

どちらも、工程を変えれば別物になりうるという見方に立っています。

4. レオロジー：現場では、粘度曲線と降伏応力の何を測るのか

単一点の粘度ではなく、粘度曲線、降伏応力、粘弾性を測ります。⁠半固形製剤の多くは、力をかけると柔らかくなり、静置すると元に戻る性質（チキソトロピー）を持つからです。「粘度はいくつ」と1つの数字では表せません。

これらは使用感に直結すると同時に、内部構造が想定どおりにできているかの指標です。ロット間で粘度曲線がずれていれば、製造条件のどこかが動いています。

充填にも落とし穴があります。

• 剪断⁠：ポンプやノズルを通るときに剪断がかかり、構造が変わることがある。
• 気泡⁠：巻き込んだ空気が残ると、充填量のばらつきや酸化の原因になる。
• 容器との適合性⁠：有効成分や界面活性剤が容器内面に吸着して含量が下がること、容器から成分が溶出すること（抽出物・浸出物）を、チューブ内面の樹脂との相性として確かめる。
• 釜内の偏り⁠：大きな釜から充填している間に、上部と下部で組成が変わっていないかを見る。

5. 製造指図書や技術移転の資料では、何を確かめるのか

条件が数値で書かれているか、装置を変えたときに何で対応づけたかを確かめます。⁠製造指図書や技術移転の資料を開いて、次の点を見てください。

• 条件の数値化⁠：加温温度、剪断の強さと時間、原料の投入順序と速度、冷却速度が、数値で書かれているか
• 剪断と冷却の対応づけ⁠：装置や規模を変えたとき、剪断と冷却を何で対応づけたか。回転数を合わせただけになっていないか
• 熟成の測定⁠：製造直後と数日後の両方で物性を測る手順になっているか
• レオロジー⁠：粘度1点だけでなく、粘度曲線や降伏応力まで見ているか
• 充填の影響⁠：充填の前後で粘度や液滴径が変わっていないか、釜の上部と下部で差がないか
• 変更管理工程・設備・手順などの変更を評価・承認し、品質への影響とともに記録する仕組み。詳しく →⁠：撹拌羽根、釜、冷却水の変更が、変更管理でどう扱われているか

放出試験の考え方はIVRTとIVPTで、装置が変わったときの条件の見方はスケールダウンモデルで続きを読めます。

参考文献

• USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく → General Chapter 〈1724〉 Semisolid Drug Products: Performance Tests（本文は有償の USP-NF に収載）
• FDA, SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms; Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation（1997年5月）
• FDA, Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs（2022年10月に案、2026年3月付で最終化）
• FDA, In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs
• ICH Q8医薬品開発とQbDの考え方を示すICHガイドライン。重要品質特性（CQA）を定義している。詳しく →(R2), Pharmaceutical Development