生菌製剤（LBP）とは？生きた微生物を医薬品にする製造と品質の勘所

FDAはLBPを「ヒトの疾患の予防・治療・治癒に用いられ、生きた微生物（細菌など）を含み、ワクチンではない生物学的製剤抗体など生き物由来の医薬品で、NOAEL起点の換算だけでは危ういことがある。」と定義しています。つまり、生きていることそのものが薬効の前提です。ここが、純度を突き詰め、むしろ「生き物由来のものをいかに取り除くか」に力を注いできた従来のバイオ医薬品抗体・タンパク質・核酸など生体由来の分子を利用して製造された医薬品の総称。と、根本的に発想が異なる点です。

生きた菌を、生きたまま、規格どおりの数だけ届ける——この一点が、培養・製剤・品質管理のすべてに独特の制約を持ち込みます。本稿では、LBPが従来医薬とどこで分岐するのかを軸に、製造と品質の勘所を整理します。

LBPとは何か──「生きていること」が有効成分

LBPの有効成分は、精製されたタンパク質でも化合物でもなく、生きた微生物の集団です。単一の菌株からなるものもあれば、複数菌種を組み合わせた「定義されたコンソーシアム（defined consortium）」もあり、さらに糞便由来の複雑な微生物集団を製剤化したものもあります。

重要なのは、薬効が「どれだけの生きた菌が届くか」に依存する点です。したがって有効成分量は、質量や濃度ではなく、生きた菌の数——生菌数（CFU: Colony Forming Units、コロニー形成単位）で表されます。製造の目標も、規格も、安定性の指標も、この「生きたままのCFUをどれだけ保てるか」に集約されていきます。

従来のバイオ医薬品と何が違うのか

抗体医薬では、CHO細胞抗体など組換えタンパク質の生産に広く使われる、チャイニーズハムスター卵巣由来の培養細胞です。詳しく →に作らせたタンパク質を精製工程で徹底的に取り出し、宿主細胞や培地細胞を体外で生存・増殖させるために必要な栄養・エネルギー源・成長因子などを含む液体または固体の環境基盤。由来の成分を不純物として除去します。LBPはこの発想を反転させます。培養した菌体そのものが製品なので、菌を壊さず、活性を保ったまま回収・濃縮・製剤化しなければなりません。

違いはいくつもの層に及びます。第一に培養環境で、腸内細菌の多くは酸素に触れると死ぬ偏性嫌気性菌であり、酸素を遮断した嫌気発酵が要ります。第二に下流で、精製ではなく「生きた菌の濃縮と保護」が目的になります。第三に品質で、目的の菌が生きている量（CFU）と、目的外の菌が混じっていないこと（雑菌・純度製品にどれだけ目的物質だけが含まれ、不純物や変性体が少ないかを示す指標です。抗体では単量体の割合やサイズの異なる成分の量などを見ます。詳しく →）を同時に見なければなりません。抗体医薬で磨かれてきた不純物管理の考え方は活きますが、その適用先が「非目的微生物の排除」に置き換わります。

嫌気発酵という難所

LBPの上流は、微生物の発酵の一分野でありながら、酸素管理という点で大きく性格が異なります。偏性嫌気性菌の培養では、培地の脱酸素、窒素や二酸化炭素によるヘッドスペースの置換、酸化還元電位の管理など、酸素を寄せつけない工夫が発酵槽大腸菌や酵母などの微生物を高密度で培養する培養槽で、高い酸素供給や蒸気滅菌に対応した発酵用の設備です。詳しく →の設計・運転の中心になります。ごく短時間の酸素曝露でも生存率細胞集団のうち生きている細胞の割合。凍結・培養の品質を示す基本指標。が落ちうるため、播種から回収まで一貫して嫌気条件を保つことが求められます。

培地設計も独特です。多くの腸内細菌は栄養要求性が複雑で、動物由来成分を避けつつ（規制・供給・安全性の観点から）、増殖と目的の生理状態を両立する培地・フィード設計が要ります。組換えタンパク質遺伝子組換えで微生物や細胞に作らせた目的タンパク質。宿主により折りたたみやコスト、糖鎖が異なる。生産のように「発現量細胞が目的のタンパク質を作る量。低いと必要量の確保に手間がかかり、製造コストが上がる。を最大化する」のではなく、「生きて機能する菌を、規格どおりの数だけ、再現性よく得る」ことが目標である点も、設計の力点を変えます。

回収・濃縮・製剤化：生きたまま固める

発酵で得た菌液は、遠心分離やろ過で濃縮し、保護剤とともに製剤化します。ここで中心になるのが、生存率を保った状態でどう安定な剤形にするか、という問いです。多くのLBPは、水分を抜いて常温〜冷蔵で長期保存できるよう凍結乾燥製剤から水分を抜いて乾燥させ、長期安定性を高めた剤形。使用時に溶かして戻す。されますが、凍結・乾燥の各ストレスは菌にとって過酷で、凍結保護剤（クライオプロテクタント）とコールドチェーンの設計が生死を分けます。

芽胞（スポア）を形成する菌では、耐久性の高い芽胞の性質を利用して安定性を確保する設計もあります。いずれにせよ、製剤化の巧拙が最終製品のCFUと有効期間を直接決めるため、上流と同じ重さで作り込みが要る工程です。凍結乾燥の条件（崩壊温度・残留水分凍結乾燥した注射剤などが適切な状態かを確かめる試験で、残った水分量や、使う前に溶かし直したときの溶けやすさ（再溶解性）などを調べます。詳しく →）や充填時の酸素・温度管理は、タンパク質製剤とは別の最適点を持ちます。

品質管理：生菌数・同一性・純度・遺伝的安定性

LBPの品質試験は、大きく四つの柱で考えると整理しやすくなります。

従来医薬との最大の違いは「純度」と「無菌」の扱いです。製品自体が生きた菌なので、一般的な無菌試験はそのままでは成立しません。代わりに、目的菌以外が混入していないか（望ましくない微生物の排除）を評価します。欧州薬局方はLBP向けの一般モノグラフ（Live biotherapeutic products for human use）と、微生物学的試験のための一般章を整備しており、生菌数や混入微生物の評価を体系化しています。迅速微生物試験（RMM）培養時間を大幅に短縮、または培養せずに微生物を検出する手法群の総称。などの迅速な微生物評価の考え方も、生菌製剤の管理に応用されます。

安全性の観点では、投与するのが「増殖する生き物」であることから、抗菌薬[耐性遺伝子]や病原性因子を持ち込まないことの確認、そして株の由来と履歴を辿れる株構築・セルバンク管理が重視されます。マスターセルバンク製造の起点となる細胞を段階的に均質に凍結保存した在庫（マスター/ワーキングセルバンク）。を起点に、セルバンクの考え方で株の一貫性と履歴を担保する枠組みは、細胞医薬と共通します。

糞便微生物移植（FMT）との違いと、承認製品

LBPと混同されやすいのが、糞便微生物移植（FMT: Fecal Microbiota Transplantation）です。FMTは提供者の糞便をそのまま処理して移植する行為であり、成分が標準化されていません。これに対しLBPは、規格を定めて製造・品質管理された「医薬品」です。近年は、糞便由来ではあっても製造工程と規格を備えることで医薬品として承認される製品が登場し、両者の境界が制度的に整理されてきました。

米国では、再発性CD感染症を対象に、糞便微生物ベースの製品が2022年11月（直腸投与）と2023年4月（経口）に相次いで承認され、標準化された微生物製剤が現実の治療選択肢になりました。これらは、複雑な微生物集団を扱いながらも、製造・品質の枠組みに乗せられることを示した象徴的な事例です。

まとめ：作る発想が反転するモダリティ

LBPは、「不純物をいかに除くか」を突き詰めてきたバイオ医薬品の世界に、「生き物をいかに生かして届けるか」という反転した問いを持ち込みます。嫌気発酵、生存率を守る製剤化、CFUを力価とする品質管理、そして雑菌・遺伝的安定性・安全性の評価——一つひとつは既存の微生物プロセスの延長にありながら、力点の置き方が大きく変わります。

マイクロバイオーム創薬が単一菌株から定義コンソーシアムへと広がるなかで、「規格どおりの生きた菌を、再現性よく、安定に届ける」製造・品質の作り込みが、このモダリティ抗体・低分子・核酸・細胞治療など、医薬品の種類・創薬手法の区分。の競争力を左右していきます。

参考文献

• U.S. Food and Drug Administration. "Early Clinical Trials with Live Biotherapeutic Products: Chemistry, Manufacturing, and Control Information; Guidance for Industry." FDA Guidance Documents
• European Pharmacopoeia. General monograph "Live biotherapeutic products for human use" および関連する微生物学的試験の一般章. EDQM
• U.S. Food and Drug Administration. "Fecal Microbiota Products"（承認された糞便微生物ベース製品の情報）. FDA
• World Health Organization. "Good Manufacturing Practice医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →s" 各種ガイドライン（生物学的製剤の製造・品質管理の一般原則）. WHO