シングルユースミキサーの撹拌方式をどう選ぶか

ところが実際に選定を左右するのは、この上限の数字ではありません。効いてくるのは2つです。羽根をどう回すかという撹拌方式と、公称の容量からどこまで下げても均一に混ざり続けるかという挙動です。前者は磁気で浮かせるか、底で磁気結合させるか、上からモーターを直結させるかで、せん断のかかり方とスケールアップ小型培養で確立した条件を、より大きなバイオリアクターへ拡大する取り組みです。酸素供給の指標kLaなどを揃え、性能を再現します。詳しく →のしやすさが変わります。後者は袋に仕込める量の下限を決めます。そこを外れると、同じ機種でも混ざり方が変わります。⁠容量のレンジは、この2つが決まったあとに読む数字にすぎません。

本稿では、シングルユースミキサーが担う仕事から、磁気浮上・底部磁気結合・上部直結という3つの撹拌方式の違い、最小仕込み量の読み方、そして袋のフィルム構成まで、順に整理します。最後に、導入前に決めておくことを並べます。

シングルユースミキサーが担う仕事 ― 調製から不活化まで

シングルユースミキサーは、粉体培地やバッファ成分を溶かします。pHを調整した液を均一にし、低pHでのウイルス不活化精製の途中で液を一定時間低いpHにさらし、混入しうるエンベロープウイルスを不活化するウイルス安全対策です。詳しく →のように短時間で液性を揃える工程でも使われます。

槽と違い、接液部はすべて使い捨ての袋です。バッチごとの洗浄バリデーション設備を洗浄した後、前の製品の残留がないことを検証し交叉汚染を管理する活動。詳しく →が要りません。そのぶん切り替えが速くなります。羽根も袋の中にあり、外側のモーターや磁石と組んで回るのが基本の構造です。ここで羽根をどう支え、どう回すかが、せん断流れの中で分子にかかる物理的な力。強すぎると抗体の凝集や微粒子発生を招く。詳しく →の強さと最小仕込み量の両方を決めます。

Merckの Mobius MIX / Power MIXは10 Lから1,000 Lまでを底部磁気結合でカバーし、同社のステンレス撹拌槽バイオリアクター細胞やウイルスの培養を制御された環境下で大規模に行うための培養槽で、商業規模の製造に用いられる。詳しく →が3 Lから2,000 Lまである設計思想をそのまま持ち込んでいます。調製から培養周辺の液の取り回しまで、同じ考え方でそろえられる点が支持されています。⁠混ぜる対象がせん断に弱いか、粉体を素早く溶かす必要があるかで、選ぶべき駆動の入れ方が変わります。

磁気浮上は羽根を軸から切り離す ― せん断を避ける設計

3つの方式のうち、最もせん断を避けるのが磁気浮上です。

Sartoriusの Flexsafe Pro Mixerは、羽根を軸で支えず磁気で浮かせて回します。軸受けがないので摩擦もせん断も生まれにくく、5 Lから3,000 Lまで同じ原理のまま持ち上げられます。小容量機は5・10・20 Lの3サイズで別立てです。撹拌速度は0から750 rpmの範囲で設定できます。袋のフィルムはS80と呼ばれる多層構造で、厚みは約400 µmです。

同社のLevMixerは、LevTechの浮上インペラ発酵槽内で液を撹拌し、気泡を分散させる撹拌翼。とFlexel 3Dの袋を組み合わせた製品です。容器の形式によって50 Lから650 L、あるいは50 Lから1,000 Lまでをカバーします。せん断に弱い原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →の均質化と製剤製剤。原薬を処方・充填して、最終的な投与形態に仕上げた製品。詳しく →の場面で選ばれてきました。羽根が液中に浮いたまま回るので、軸受けの摩耗による微粒子の発生も避けられます。

軸受けを持たない設計には代償もあります。磁気で浮かせる機構は精密です。同じ容量のステンレス撹拌機や底部磁気結合の機種と比べると、装置そのものの単価は高くなりがちです。⁠せん断を最優先で避けたい液に対して、この価格差をどこまで許容できるかが最初の判断です。

底部磁気結合はステンレスの実績を持ち込む

底部磁気結合は、槽の底に磁石を置き、袋の中の羽根を外側から回す方式です。仕組みは単純です。

Merckの Mobius MIX / Power MIXは、NovAsepticの磁気結合を使い捨て使い捨ての樹脂製バッグや容器を用いる製造方式です。洗浄・滅菌の手間を減らせる一方、ステンレス設備と比べて特徴が異なり、目的に応じて選び分けます。詳しく →の容器に持ち込んだ構成です。ターンダウンは4対1から6.7対1で、最小の仕込みは槽の容量の15%から25%とされています。袋のPureFlexフィルムは接液面が超低密度ポリエチレン、ガスバリアがEVOH、外側がEVAという重ね方です。接液層は21 CFR 177.1520に適合します。

CytivaのXcellerex XDMは、羽根を袋の底に溶着し、外側のモーターと磁石だけでつながる構成です。軸が容器を貫通しません。そこから液が漏れる心配がないということです。槽はステンレス、ジャケット付きステンレス、ポリプロピレンの3通りが用意され、ステンレス槽では50 Lから1,000 Lまでをカバーします。Pall / Cytivaの Allegro単回使用ミキサーも同じ底部磁気結合の系統で、羽根も軸受けも使い捨てにしてあります。

底部磁気結合は、磁気浮上ほどの低せん断ではありません。ただし、ステンレス槽での実績が長い分だけ、混合時間添加した成分が槽内で均一になるまでの時間。大スケールほど延び、濃度勾配を生む。詳しく →や動力の見積もりに使えるデータが豊富です。⁠新規の分子で実績のある挙動を優先したい場面では、この蓄積が判断材料です。

上部直結は粉体を溶かす力に振った設計

上部直結は、磁気結合を挟まず、槽の上からモーターを軸で差し込んで回す従来型の構成です。

Thermo FisherのHyPerforma S.U.M.が代表で、50・100・200・500・1,000・2,000 Lの6サイズがそろいます。ジャケット付きの円筒で高さと直径の比が決めてあります。粉体の培地細胞を体外で生存・増殖させるために必要な栄養・エネルギー源・成長因子などを含む液体または固体の環境基盤。詳しく →を溶かす用途を主眼に設計されています。ターンダウンは5対1が基準で、一部の容器では2対1にとどまります。袋は5層・厚さ14 mil、約0.36 mmの共押出フィルムです。接液面が超低密度ポリエチレン、中にEVOHのバリア層、外側がポリエステルエラストマーという構成です。粉体を入れる容器と、液だけを扱う容器が別々に用意されています。

軸を直結させる構成は機械的に単純です。粉体を溶かすのに必要な大きな動力を入れやすいという利点があります。反面、軸の長さと羽根の位置が容器ごとに固定されるので、磁気結合の機種ほど柔軟にターンダウンを広げにくい傾向があります。培地調製のように、短時間で大量の粉体を溶かし切りたい工程では、この力の強さが効いてきます。

容量レンジではなくターンダウンを見る ― 公称値が隠す下限

ここまでの3方式は、容量のレンジという1つの表の裏側にある設計の違いでした。

同じ「100 L機」という表記でも、実際に使える範囲は機種によって違います。Xcellerex XDMの100 Lユニットは、下は28 Lから上は110 Lまで入れられます。公称の数字だけを見て「100 L機」と丸めると、28 Lより少ない仕込みでは推奨範囲を外れていることを見落とします。⁠カタログの容量は上限の目安です。⁠実際に仕込める下限まで保証する数字ではありません。

下限側でも差が大きく出ます。Pall / CytivaのAllegroは50 L機で最小2 Lまで、ターンダウンにして25対1まで振れます。羽根は右にも左にも回せます。浮く粉と沈む粉のどちらにも向きを合わせられます。一方でThermo FisherのHyPerforma S.U.M.は5対1が基準です。上部直結という構造上、下限を大きく広げにくい設計です。仕込む量が工程の初期から最終まで大きく変わる場面では、この下限の広さが選定を左右します。

フィルムの構成と抽出物の評価

袋のフィルムは、混合の性能とは別に、抽出物・浸出物使い捨て樹脂バッグなどの材料から培養液や製品へ溶け出す成分。安全性評価が必要。詳しく →の評価対象として効いてきます。

フィルムは単層ではなく、接液層とガスバリア層、外層を重ねた多層構造が一般的です。CytivaのXcellerex XDMはポリエチレン単体のFortemフィルムを使います。Merckの PureFlexは超低密度ポリエチレンとEVOH、EVAを重ねています。Thermo Fisherの Aegis5-14 / CX5-14は5層・14 milという厚みで、ガスバリア層を挟んでいます。層の数と材質が違えば、抽出物・浸出物の評価の対象と範囲も変わります。

機種を切り替えるということは、フィルムの構成をまるごと変えることでもあります。ある機種で取得した抽出物データは、別の機種にそのまま流用できません。⁠フィルムの層構成は、混合性能と同じ重みで比較しておく項目です。

導入前に決めておくこと

最後に、決める順番を整理します。

まず、混ぜる対象がせん断に弱いか、それとも粉体を速く溶かす必要があるかを決めます。せん断に弱い原薬や製剤なら磁気浮上、粉体培地の調製が主なら上部直結、実績のある挙動を優先するなら底部磁気結合が候補です。次に、工程の初期から最終まで仕込む量がどれだけ動くかを数え、必要なターンダウンを決めます。メーカーに聞くべきは「最大容量は何Lか」ではなく、「その撹拌方式で、最小仕込み量における混合時間はどれだけ延びるか」です。

そのうえで、袋のフィルム構成を確認し、抽出物・浸出物の評価範囲を確定します。最後に、既存のシングルユースバイオリアクターや周辺の無菌コネクターと系列をそろえられるかを見ます。系列が同じメーカーで統一できれば、接続部材の在庫と手順を1本化できます。⁠容量表を最初に見ないことが、この順番のいちばんの要点です。

参考文献

• Sartorius, Flexsafe Pro Mixer 製品情報・データシート（撹拌方式と容量レンジ）
• Sartorius, Flexsafe for LevMixer 製品情報（LevTech浮上インペラの構成）
• Merck, Mobius Mixing Systems 製品情報（NovAseptic磁気結合とPureFlexフィルム）
• Cytiva, Xcellerex XDM Single-Use Mixing System 製品情報（底部磁気結合と作動容量）
• Thermo Fisher Scientific, HyPerforma S.U.M. 製品情報（上部直結の構成とフィルム仕様）
• Pall / Cytiva, Allegro 単回使用ミキサー 製品情報（使い捨てインペラとターンダウン）