注射剤の外観検査（目視検査）とは？全数検査でも異物が残る理由

注射剤の外観検査（目視検査）とは、出荷前の容器を1本ずつ人の目か自動検査機で見て、目に見える不溶性異物や容器の欠陥がある容器を取り除く検査です。

ただし、見つかる確率は粒子の大きさや液の性質、容器の形、検査員の状態で変わるため、全数を見たことは、全数から異物を除いたことを意味しません。

この記事では、見える異物と見えない微粒子の違い、検出が確率である理由、検査員と自動機と再検査の決め方、基準を超えたときの対応、確かめる点を順に説明します。

1. 片方の合格は、もう片方を保証しない：見える異物と見えない微粒子は、なぜ別々に管理するのか？

注射剤の粒子は、大きさで管理の枠組みが分かれます。

• 見える異物⁠：目で見える大きさの不溶性異物で、全数の外観検査で1本ずつ除きます。
• 見えない微粒子⁠：目で見えない大きさの不溶性微粒子注射剤の中にある、溶けない小さな粒子です。日本薬局方やUSP〈788〉では、光遮蔽粒子計数法などで10 µm以上と25 µm以上の粒子の数を数え、上限を決めています。詳しく →（サブビジブル）で、抜き取って光遮蔽法光をさえぎる粒子を検出して注射剤の不溶性微粒子を数える方法。詳しく →などで数え、ロット全体の傾向を規格と比べます。

日本薬局方国または地域の公的機関が定める医薬品の規格・試験法・品質基準を収載した公定書。詳しく →では「注射剤の不溶性異物検査法〈6.06〉」と「注射剤の不溶性微粒子試験法〈6.07〉」が別の試験で、USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく →でも見える異物の〈790〉と見えない微粒子の〈788〉が分かれています。片方が合格でも、もう片方の保証にはなりません。

外観検査は、ロットの傾向を見る試験ではなく、1本ずつの排除です。そして、排除は完全にはできません。

2. 重要：全数検査をしても、なぜ異物を見逃すのか？

USPの〈1790〉は、目視検査を確率の仕事として説明しています。見つかる確率は、剤形、粒子の大きさ・形・色・密度、容器の設計で変わります。

見つかりやすさを変える条件は、次の4つに分かれます。

• 粒子の側⁠：粒子が小さく、透明で、液との明暗差が小さいほど見えにくくなります。
• 液の側⁠：液が着色していたり、粘度が高かったり、泡立ちやすかったりすると、粒子は液の中に埋もれます。
• 容器の側⁠：ガラスの曲面、印字やラベルの位置、表面の傷があると、粒子を見つけにくくなります。
• 検査の側⁠：照明の明るさ、白と黒の背景の切り替え、容器を回して粒子を動かす操作、1本あたりにかける時間、検査員の視力や疲労が響きます。

この確率をどう測るか。Knapp らの研究で知られる考え方は、既知の欠陥品を混ぜた試験セットを検査員や自動機に流し、粒子の大きさ別に何割拾えるかを曲線で描くものです。

いまはこの検出確率の考え方が、検査員の資格認定や自動検査機のバリデーションの土台になっています。

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USP〈790〉は、全数検査のあとに、合格したロットから抜き取って再検査し、残っている異物の割合を確かめる検査（AQL検査）で「見える異物が実質的にない」ことを確かめる考え方を取っています。全数で見ても異物が残っているかもしれない、という前提に立った仕組みです。

FDAも2021年12月に、注射剤の目視異物の検査、異物の同定、見つかったときの対応を扱うガイダンス案を出しました。

検査で除くことを主たる管理手段にせず、異物を入れない設計を本筋に置きます。

3. 見つかる割合を実測しておく：検査員・自動機・再検査で、何を決めておくのか？

検出が確率である以上、「この検査で、どの大きさの異物が、どれだけ見つかるか」を実際に測っておく必要があります。

検査員は、試験セットで資格を認定し、周期を決めて再確認します。試験セットの欠陥品は、粒子が溶けたり位置が動いたりして経年で変わるため、セットの維持も検査体制の一部です。

集中が続く時間には限りがあるため、連続作業の時間と休憩も決めます。

自動検査機の場合、感度を上げるほど異物を拾えますが、良品まで弾く誤った排除も増えるため、見逃しと過検出のつり合いを決める作業が要ります。自動機を入れても、機械が弾いたものを人が再確認する構成が一般的です。

判断に迷いやすいのが、いったん弾いた容器の再検査です。気泡を異物と誤って弾くことは避けられないため、再検査そのものは禁じられていませんが、合格するまで繰り返す形にはできません。

そこで、次の点を手順書作業の手順を定めた文書。品質システムの要素を具体化し、査察でも運用が確認される。詳しく →で先に決めておきます。

• 再検査の条件と上限⁠：再検査を認める条件と回数の上限、誰が判断するかを決めます。
• 記録に残すこと⁠：再検査の判断と結果を、何をもって残すかを決めます。
• 弾いた容器の内訳⁠：気泡、異物、容器の欠陥の内訳をどう集計するかを決めます。

内訳の集計は、記録以上の意味を持ちます。弾いた率がある日から急に上がったなら、上流の工程か資材で何かが変わっています。

4. 基準を緩めても原因は消えない：合格基準を超えたら、何をするのか？

FDAは2025年8月27日、Amneal Pharmaceuticals のインド・グジャラート州の工場に警告書を出しました（2025年3月の査察にもとづく）。2024年に、ポリプロピレン製の袋に入ったロピバカイン注射剤の2ロットが、外観検査の合格基準を超えた事例です。

汚染の原因は袋で、白い繊維が主でした。会社はリスク評価を行ったうえでそのロットを出荷し、さらに、主要な欠陥（major defect）の基準を緩めて、不向きな袋を使い続けられるようにしていました。

FDAは、リスク評価が不十分であること、品質部門が責任を十分に果たしていないことを指摘しています。

検査の基準を超えたのは、工程か資材に異変が起きた合図です。基準を緩めれば出荷はできますが、その代わりに、袋を替えるという原因への手当てが遅れます。

もう一つの失敗は、異物の中身を調べないことです。2026年には、Fresenius Kabi がトシリズマブのバイオシミラー Tyenne の400 mg/20 mLバイアル1ロットを、社内調査でガラス片の混入が分かったとして米国で回収すると報じられました。

American Regent も、後発品のエピネフリン3ロットを異物と液漏れの懸念で回収すると報じられています。異物が見つかったとき、最初の手がかりは、その異物が何でできているかです。

表の最後の2つは製剤そのものに由来するため、除去ではなく、処方や容器施栓系の設計で対処します。プレフィルドシリンジでは、シリコーンオイルと凝集体が絡んで現れることがあります。

異物の組成は、顕微FT-IR赤外光の吸収パターンから分子の官能基や物質を同定する分光法です。ATRは試料を前処理なく手軽に測れる方式です。詳しく →やSEM-EDXで調べます。組成が分かれば、どのロットまで影響しうるかを判断する根拠になるため、回収の範囲を絞れるかどうかは、この調査の質で決まります。

調査は逸脱・CAPAの枠組みで進め、回収の重さの区分は回収の分類で解説しています。

異物の種類が分かると、止めるべき場所が分かります。

5. 本筋は異物を入れない設計：明日から何を確かめられるのか？

検査の負荷を下げるには、そもそも異物を持ち込まない設計が効きます。ガラス同士を当てない搬送、コアリングを避けるゴム栓と打栓条件、繊維や粒子を持ち込まない環境管理が、その中身です。

容器と溶液の相性も関わります。pHや組成によっては容器の内面の剥離が起きやすいため、安定性試験の段階で確認します。

容器の透明度、ラベルの位置、充填量といった、検査しやすい設計も効きます。検査しやすい製品ほど、異物が見つかる確率は上がります。

品質保証や製造だけでなく、容器や栓を選ぶ開発、納める購買や営業にも、この前提は関わります。製造や品質保証の担当は、次の点を手順書と記録で確かめます。

• 検査員の資格⁠：資格認定と再確認の周期が決まっているかを見ます。
• 試験セットの維持⁠：試験セットの欠陥品が経年で変わっていないかを確認しているかを見ます。
• 再検査の決まり⁠：再検査を認める条件と回数の上限、判断する人が決まっているかを確かめます。
• 弾いた容器の内訳⁠：気泡、異物、容器の欠陥の内訳を集計し、ロットごとの変化を見ているかを確かめます。
• 基準を超えたときの手順⁠：外観検査の合格基準を超えたとき、緩める前に原因を調べる手順があるかを見ます。
• 組成の同定⁠：異物の種類を調べる分析を、誰が、何日で行えるかを決めておきます。

購買や開発の立場なら、容器や栓、袋などの資材を替える前に、品質保証へ相談します。資材の違いは、異物の種類と量に直接響きます。

参考文献

• USP General Chapter 〈790〉 Visible Particulates in Injections（有償のUSP-NFに収載）
• USP General Chapter 〈1790〉 Visual Inspection of Injections（有償のUSP-NFに収載）
• USP General Chapter 〈788〉 Particulate Matter in Injections（有償のUSP-NFに収載）
• 日本薬局方 一般試験法 6.06 注射剤の不溶性異物検査法、6.07 注射剤の不溶性微粒子試験法
• FDA, Inspection of Injectable Products for Visible Particulates（ガイダンス案、2021年12月）
• FDA, Warning Letter, Amneal Pharmaceuticals LLC（2025年8月27日）
• GMP-Compliance.org, Is AQL Testing required within the 100% Visual Inspection?（全数検査のあとのAQL検査の考え方）
• PDA Letter, Enabling VI Qualification for Inherent Particles（検出確率による検査員と自動検査機の適格性評価）
• FiercePharma, Fresenius pulls one batch of Actemra biosim over glass particle concerns
• FiercePharma, Daiichi unit American Regent recalls 3 epinephrine batches over particulate, leakage concerns